第六章 拟副交感神经药

第一节 M胆碱受体激动药

胆碱药有:

1.胆碱受体激动药(cholinoceptor-activating drug)(cholinomimetics)

(1)M,N受体激动药(卡巴胆碱)(muscarine, nicotine receptors-activating drug)。

胆碱酯类:ACh,氨甲酰胆碱。

(2)M受体激动药(muscarine receptor-activating drug)

生物碱类:毛果芸香碱。

(3)N受体激动药

烟碱(nicotine receptor-activating drug)。

2.抗胆碱酯酶药(cholinesterase-inhibiting drug)

新斯的明。

一、胆碱酯类(choline esters)(完全拟胆碱药)

(一)乙酰胆碱

乙酰胆碱(Acetylcholine, ACh)易被胆碱酯酶水解破坏,存在时间极短。

【药理作用】

1.M样作用(主要,小剂量)

表6-1 直接作用于M胆碱受体药物的主要效应

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2.N样作用

NM——骨骼肌兴奋

NN——神经节细胞兴奋:副交感N节后纤维兴奋,交感N节后纤维兴奋,肾上腺髓质NN受体,肾上腺素释放。

(二)同类药

醋甲胆碱、卡巴胆碱、氯贝胆碱,不易被胆碱酯酶水解破坏,作用时间长。

1.氯贝胆碱(bethanechol chloride)

性质:比ACh稳定,不易被AChE水解。可口服和注射。

选择性作用于膀胱和肠道平滑肌(对心血管作用弱)。

用途:术后肠胀气和尿潴留。

2.卡巴胆碱(carbachol,又名氨甲酰胆碱)

不易被AChE水解,作用时间较长。毒性较大,阿托品的解救效果不满意。

性质:全拟胆碱药,选择性差,对膀胱和肠道选择性较高。

用途:皮下注射,用于术后肠胀气和尿潴留。局部滴眼治疗青光眼。

3.醋甲胆碱(methacholine)

性质:稳定,可口服。受胆碱酯酶的灭活较慢,作用较持久。

【药理及应用】

(1)对心血管系统的选择性较强,主要用于其他治疗无效时的房性心动过速,也可用于外周血管痉挛性疾病。

(2)也可收缩支气管平滑肌,使支气管分泌增加。对胃肠道及膀胱平滑肌的作用较弱。

注意:禁用于房室结性和室性心动过速,因不仅无效,且可致房颤。

二、生物碱类(M受体激动药)

毛果芸香碱(pilocarpine)

【药理作用】

直接激动M受体。

1.眼

(1)缩瞳:兴奋瞳孔括约肌上M受体,括约肌收缩,瞳孔缩小。

(2)降低眼压:房水流向:从角膜虹膜角(前房间隙)巩膜静脉窦体循环。毛果芸香碱扩张前房间隙,利于房水回流,降低眼压。

乙酰唑胺和β受体阻滞剂可抑制睫状肌分泌房水,也可以降低眼压。

(3)调节痉挛,收缩睫状肌,悬韧带松弛,晶状体变凸,视远物不清。

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图6-1 药物对眼的作用

2.腺体

汗腺和唾液腺分泌增加最明显。

【临床应用】

青光眼,虹膜炎,口腔黏膜干燥症。

第二节 N胆碱受体激动药

烟碱(nicotine,尼古丁),由烟草中提取。没有临床用途,有毒理学意义。

作用:N样作用,具毒理学意义。为烟草制品所含毒物之一,在吸烟的毒理中具有重要意义。一根烟中的烟碱可以毒死一头牛。

(1)兴奋神经节NN受体,即(先)兴奋,又(后)抑制。

(2)兴奋神经肌肉接头NM受体,肌肉震颤,瘫痪。

第三节 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

体内胆碱酯酶分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶。

真性胆碱酯酶(乙酰胆碱酯(acetylcholinesterase)):存在于胆碱能神经末梢突触间隙,特异性高,对于ACh作用强,活性高,一个酶分子每分钟内可水解6×105分子ACh。

假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase):广泛存在于神经胶制质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对ACh的特异性较低,可水解其他胆碱酯类,如琥珀胆碱,活性低。

胆碱酯酶水解乙酰胆碱分三步:

ACh+AChE→复合物;

复合物→胆碱+乙酰化AChE;

乙酰化AChE→乙酸+AChE(复活)。

抗胆碱酯酶药可分为:

1.易逆性抗胆碱酯酶药

新斯的明(neostigmine, prostigmine)

吡啶斯的(pyridostigmine)

安贝氯铵(ambenonium,酶抑宁,mytelase)

毒扁豆碱(physostigmine),又名依色林(eserine)

2.难逆性抗胆碱酯酶药

有机磷酸酯类。

一、易逆性抗AChE药

季铵类:如新斯的明,苄吡溴铵,地美溴铵,溴地斯的明,吡斯的明。口服吸收差,分布少。主要在外周神经的突触部位发挥作用。

叔胺类:如多奈哌齐,利凡斯的明。脂溶性大,口服吸收好,穿透力强,分布广。可以穿过血脑屏障进入中枢神经。

生物碱类:如毒扁豆碱。脂溶性大,穿透力强。

其他类:他克林(tacarine)等。脂溶性大,穿透力强。

【药理作用】

抗胆碱酯酶药能抑制胆碱酯酶活性,使突触间隙ACh堆积。主要作用有:

(1)眼 缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。

(2)胃肠道 促进胃肠平滑肌收缩,增加胃酸、肠液的分泌。

(3)骨骼肌 可直接兴奋骨骼肌(新斯的明)。

(4)其他。

腺体:分泌增加。

心脏:主要表现为抑制:心率减慢,血压下降。

【临床应用】

(1)重症肌无力。

(2)腹胀和尿潴留。

(3)青光眼。

(4)竞争性肌松药过量中毒。

(5)阿尔茨海默氏病。

二、常用药物

新斯的明(neostigmine)

【药理作用及作用机制】

(1)新斯的明兴奋骨骼肌的作用较强。其机制包括:

抑制胆碱酯酶活性,使突触间隙ACh堆积;

直接激动骨骼肌运动终板上的NM受体;

促进运动神经释放ACh。

(2)兴奋胃肠道和膀胱平滑肌。

(3)对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用弱。

【临床应用】

(1)重症肌无力自身免疫性神经肌肉传递功能障碍的慢性疾病,患者血清中存在抗ACh受体的抗体,与受体结合后,抑制ACh与受体的结合,并能诱导受体解体,数目减少。

(2)竞争性(非去极化)肌松药过量中毒。

(3)手术后腹气胀和尿潴留。

(4)阵发性室上性心动过速。

(5)青光眼。

【给药途径】

口服(15mg/次,3次/日),皮下或肌肉注射(0.25~1.0mg/次,3次/日)。

【不良反应】

过量引起M样症状及N-R过度兴奋,如肌肉颤动或肌无力,类似胆碱能危象。

【禁忌证】

机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等。

其他药物:

●吡斯的明(pyridostigmine)

●安贝氯铵(ambinonium)

●依酚氯铵(edrophonium chlouide)

●加兰他敏(galanthamine)

●地美溴铵(demecarium bromide)

●毒扁豆碱(physostigmine)

●他克林(tacrine)

●多奈哌齐(donepezil)

●利凡斯的明(rivastigmine)

作用与新斯的明类似,作用时间较长,主要用于重症肌无力,副作用较小。依酚氯铵作用时间较短,可用于胆碱能危象和重症肌无力的鉴别诊断。

毒扁豆碱(physostigmine)

也称依色林,原产于非洲,为毒扁豆中提取的生物碱类,现为人工合成。

可透过血脑屏障和角膜,对外周和中枢都有较强的作用。进入中枢后表现为小剂量兴奋,大剂量抑制效应。

眼科局部应用,作用类似于毛果芸香碱,但较强而持久,可先用本品滴眼数次,后改用匹鲁卡品维持疗效。

可用于抗胆碱药中毒,如阿托品中毒。

多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、他克林(tacarine)等。

脂溶性较高,部分广,易进入中枢,可增加中枢受体部位ACh的浓度而改善阿尔茨海默氏病患者的认知功能。主要用于阿尔茨海默氏病。

对外周的AChE抑制作用较弱,故其外周作用不明显。

他克林肝脏毒性较大,现少用。

三、难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类

有机磷酸酯类:杀虫剂:敌百虫,敌敌畏。

化学武器:沙林。

1.中毒机制

与AChE牢固结合,形成难以水解的磷酰化AChE,使AChE失去水解ACh的能力,造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状。若不及时抢救,AChE可在几分钟或几小时内就“老化”(单烷氧基磷酰化AChE)。因此一旦中毒应迅速抢救,在磷酰化AChE老化之前用AChE复活药,以使AChE复活。

2.中毒表现

(1)急性中毒

①轻度中毒,M样表现为主:

A.腺体分泌增加引起流涎、流泪、流涕,出汗或大汗淋漓,呼吸道分泌物增加,肺水肿、肺部湿啰音。

B.胃肠道、呼吸道平滑肌收缩引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻,胸闷、气短、呼吸困难,膀胱括约肌松弛引起大、小便失禁。

C.虹膜括约肌及睫状肌收缩(瞳孔缩小、视力模糊、眼痛)。

D.心脏抑制(心动过缓),血管扩张(血压降低)。

②中度中毒者,可同时出现M样和N样表现。M样作用同上,N样作用主要有:

激动骨骼肌NM受体:肌肉震颤、抽搐,严重者肌无力甚至麻痹。

激动神经节NN受体:较复杂,有时可表现为心动过速、血压升高。

③重度中毒,除M样及N样表现外,还作用于中枢神经系统中的胆碱受体(主要是M受体)而引起不安、头痛、头晕、昏迷。

中毒致死的主要原因是呼吸道阻塞(支气管平滑肌痉挛和呼吸道腺体分泌增多所致)、肺水肿和呼吸肌麻痹等。

(2)慢性中毒

多发生于长期接触农药的人员,主要表现为血中AChE活性持续明显下降。临床体征为神经衰弱症候群、腹胀、多汗,偶见肌束颤动及瞳孔缩小。

3.急性中毒的解救原则

(1)一般治疗

清除毒物,避免继续吸收。用温水或肥皂水清洗染毒皮肤;对经口中毒者,用2%碳酸氢钠或1%食盐水反复洗胃,硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时,不能用碱性溶液洗胃,因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性。

(2)特殊治疗

使用M受体阻断药和胆碱酯酶复活药。

①阿托品:是治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效解毒药物。

A.能迅速对抗体内ACh的M样作用。

B.大剂量还能部分缓解中枢和神经节症状。

C.对NM受体无作用,故对肌震颤、肌无力等无效。

及早、足量、反复注射阿托品直至M样症状消失或出现阿托品化。所用的剂量应该加大。

②AChE复活药

A.能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性,但需早用。

B.与体内游离的有机磷酸酯类直接结合,阻止游离的毒物继续抑制AChE活性。

C.能迅速控制肌束颤动,对中枢中毒症状也有一定改善作用。对植物神经系统功能紊乱的恢复作用较差。

D.不能直接对抗体内积聚的ACh作用,故应与阿托品合用。

动物实验证明:单用碘解磷定仅能提高有机磷酸酯对小鼠致死量至2~4倍;单用阿托品时也只提高2倍;两者合用时可提高128倍。

③其他常用药物

碘解磷定:静脉给药。

氯解磷定:水溶性高,可肌内注射,特别适用于农村基层使用和初步急救。

大纲要求

1.掌握M胆碱受体激动药毛果芸香碱的药理作用及临床应用。

2.掌握新斯的明、毒扁豆碱和胆碱酯酶复活药的药理作用机制及临床应用。

3.掌握有机磷酸酯类中毒的机制和临床表现以及主要治疗药物的解毒机制和特点。