第七章　胆碱受体阻断药

胆碱受体阻断药（cholinoceptor blocking drugs）的分类如下：

1．按对受体的选择性分类

（1）M受体阻滞剂

天然的阿托品类生物碱：阿托品、东莨菪碱等。

人工合成代用品：后马托品和普鲁本辛等。

（2）N受体阻断剂

N_N受体阻断药（植物神经节阻断药，ganglionic blockers）：阿方那特（咪噻吩）、美加明等。

N_M受体阻断药（neuromuscular blockers，骨骼肌松弛药）：琥珀胆碱等。

2．按用途分类

（1）解痉药（平滑肌）：阿托品，溴丙胺太林，贝那替秦。

（2）神经节阻断药：美卡拉明。

（3）骨骼肌松弛药：筒箭毒碱、琥珀胆碱。

（4）中枢抗胆碱药：苯海索。

第一节　M胆碱受体阻断药

一、阿托品和阿托品类生物碱

表7-1　阿托品类生物碱及其来源

【体内过程】

吸收：阿托品及叔胺类（如东莨菪等）口服吸收好，F＝50％。季铵类（如山莨菪等）差。

分布：叔胺类分布广，可通过血脑屏障。

代谢：50％以原型排泄，某些动物，如兔含阿托品酯酶，阿托品t_1/2为2～4h。

排泄：水解产物及母体经尿排泄。

阿托品（atropine）

【药理作用】

阿托品（atropine）作用机制为竞争性拮抗M胆碱受体。对M受体有较高选择性，但大剂量时对神经节的N受体也有阻断作用。阿托品对M₁、M₂、M₃受体的选择性较低，都有阻断作用。

【作用和用途】

1．腺体

对唾液腺、汗腺、呼吸道腺体分泌抑制明显，抑制胃酸分泌作用弱。

用途：

（1）麻醉前给药，抑制呼吸道腺体分泌，利于呼吸道通畅。

（2）重金属中毒，帕金森病等引起的严重流涎。

（3）肺结核引起的严重盗汗。

2．眼

（1）阻断瞳孔括约肌M受体，α受体相对占优势——扩瞳。可持续7～10日。

（2）阻断睫状肌的M受体→调节麻痹，视近物不清。可维持7～12日。

（3）可致眼内压升高，青光眼禁用。

用途：

（1）虹膜睫状体炎。

（2）验光——配镜，松弛睫状肌，准确测出晶状体屈光度。

3．平滑肌

（1）降低胃肠平滑肌的收缩幅度和蠕动频率。可用于缓解胃、肠绞痛。

（2）松弛膀胱逼尿肌，可用于治疗膀胱刺激症状、尿频、尿急；遗尿症。

（3）对输尿管和肾作用弱。

（4）对胆道解痉作用弱，常和哌替啶或吗啡合用。

（5）对支气管扩张作用弱，抑制纤毛运动。不宜用于支气管哮喘。

4．心脏

（1）0.4～0.6mg，心率减慢4～8次/min。机制：阻断了副交感神经节后纤维突触前膜M1受体，抑制了负反馈效应，使ACh释放增多。

（2）2mg，阻断心脏M₂受体，加快心率，青壮年更明显（心率增加35～40次/min）。

（3）对抗迷走神经过度兴奋，加快房室传导。可用于治疗窦性心动过缓、房室传导阻滞等缓慢型心律失常。

5．血管与血压

一般治疗剂量对血管与血压无明显影响，可能血管床缺乏胆碱神经支配，可对抗拟胆碱药的扩张血管作用。

大剂量可扩张血管。机制：①出汗减少，体温增加，血管被动扩张（散热反应）。②直接扩张血管。可用于治疗感染中毒性休克：能解除血管痉挛，改善微循环，提高细胞对缺血、缺氧、毒素的耐受性，稳定细胞膜。高热、心率过快者不宜用。

6．中枢神经系统

1～2mg兴奋延脑和大脑；4mg中枢兴奋明显；10mg以上，中枢中毒症状明显。

阿托品对M受体的广泛阻断作用可用于解救有机磷酸酯类农药中毒。

【不良反应】

作用广泛，应用其中一种作用时，其他作用则成为副作用。

常有口干、眩晕，严重时瞳孔散大、皮肤潮红、心率加快、兴奋、烦躁、谵语、惊厥。

【中毒反应】

（1）口干、视力模糊、瞳孔扩大、心率加快、皮肤干红、发热（40℃）、谵妄、幻听幻视、神志模糊、哭笑无常、肌肉抽搐、共济失调或出现阵发性抽搐、痉挛，最后昏迷死亡。阿托品中毒剂量为5～10mg，致死量为80～130mg，儿童为10mg。

（2）阿托品类植物：颠茄果、曼陀罗果、洋金花、莨菪根茎，过量食用也可出现阿托品样中毒。

阿托品中毒的解救：

①对症处理：洗胃、导泻。

②毒扁豆碱1～4mg（儿童0.5mg）缓慢注射，对抗阿托品中毒（包括谵妄与昏迷）。因为毒扁豆碱维持作用时间短，所以需反复给药。

③地西泮可解救中枢兴奋症状，但不可用吩噻嗪类药物（因为阻断M受体，加重中毒）。

禁忌：青光眼，前列腺肥大（加重排尿困难）。

东莨菪碱（scoplamine）

从颠茄科植物洋金花、莨菪和东莨菪等提得的一种左旋生物碱。

1．特点

叔胺类（穿透力强），中枢作用强。

（1）中枢抑制作用：镇静，但兴奋呼吸中枢，大剂量可能致幻，抗晕动。

（2）中枢抗胆碱作用。

（3）抑制腺体分泌作用大于阿托品。

2．用途

（1）麻醉前给药：类似阿托品（抑制腺体分泌、镇静）。

（2）抗晕动病：预防给药效果好，也可和苯海拉明合用。其防晕作用可能与抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层有关，也可能与其中枢性抗胆碱作用及抑制胃肠道运动有关。

（3）帕金森病：减少流涎、震颤、肌肉强直（与中枢抗胆碱作用有关）。

（4）治疗呕吐：妊娠及放射性呕吐。

山莨菪碱（anisodamine, 654－2）

唐古特莨菪中提取的生物碱，也称654，人工合成品为654－2。

山莨菪碱对血管的解痉作用有较高选择性，改善微循环。主要用于感染中毒性休克，也可用于内脏平滑肌绞痛，如胃肠平滑肌痉挛等。

二、阿托品的合成代用品

（一）合成扩瞳药（synthetic mydriasis drug）

后马托品（homatropine）

托吡卡胺（tropicamide）

环喷托酯（cyclopentolate）

尤卡托品（eucatropine）

特点：①作用快，维持时间短；②叔胺类，穿透力强。主要用于眼科扩瞳、验光及眼底检查。

表7-2　几种扩瞳药滴眼作用的比较

（二）合成解痉药（synthetic spasmolytic drug）

1．季铵类

不易通过血脑屏障，无中枢作用。

●异丙托溴胺（ipratropium bromide）

●溴丙胺太林（propantheline bromide，普鲁本辛）

●奥芬溴铵（oxyphenonium bromide）

●格隆溴铵，戊沙溴铵，依美溴铵，异丙碘铵，喷噻溴铵等。

异丙阿托品（异丙托溴铵）

有以下特点：

（1）抑制M₁、M₂、M₃受体，扩张支气管作用较阿托品强而持久，疗效近似异丙肾上腺素，吸入后5min生效，持续4～6h。

（2）因呼吸道黏膜吸收量少，全身性不良反应少，亦不影响痰液的分泌和纤毛运动，不易造成呼吸道阻塞。

（3）主要用于喘息型支气管炎，也可用于支气管哮喘，疗效较好。

溴丙胺太林（普鲁本辛），奥芬溴铵，格隆溴铵，戊沙溴铵，依美溴铵，异丙碘铵，喷噻溴铵等

特点：

（1）不易通过血脑屏障，无中枢作用。

（2）大部分选择性阻断胃肠平滑肌、泌尿道平滑肌的M受体，对胃肠、泌尿道解痉作用强而持久。可减少胃酸的分泌。

（3）常用于胃肠及泌尿道痉挛性疼痛及胃、十二指肠溃疡病。

2．叔胺类

叔胺类，穿透力强，易通过血脑屏障，有安定作用。

（1）中枢性抗胆碱药：苯海索、甲磺酸苯托品，用于帕金森氏病。

（2）合成解痉药：

①贝那替秦（胃复康，benactyzine）、双环维林，羟苄利明、阿地芬宁等，主要用于解除胃肠平滑肌痉挛。

②黄酮哌酯、奥昔布宁、托特罗定等，有较强的松弛膀胱平滑肌作用，托特罗定对膀胱平滑肌有更高的选择性。

（三）选择性M₁受体阻断药（selective M₁-receptor blocking drug）

1．哌仑西平（pirenzepine）

为选择性M₁受体阻断药，可抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，用于消化性溃疡的治疗。

2．替仑西平（telenzepine）

对M₁受体的选择性阻断作用更强。

第二节　N胆碱受体阻断药

一、神经节阻滞药（N_N胆碱受体阻断药）

美卡拉明（mecamylamine）

樟磺咪芬（trimetaphan）

对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用。对效应器的作用则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。

由于其作用广泛，不良反应多，已少应用。偶用于其他降压药无效的急进型高血压脑病和高血压危象患者。尚可用作脑外科和血管手术时的控制性低血压，以减少术中出血。

二、神经肌肉阻滞药（N_M胆碱受体阻断剂）

神经肌肉阻滞药又称骨骼肌松弛药（skeletal muscular relaxants）。

（一）除极化型神经肌肉阻断药（depolarizing neuromuscular blockers）

琥珀胆碱

引起终板膜去极化（类似ACh），但去极化时间长于ACh引起的去极化。导致Na⁺通道持续开放和持续去极化，持续不应期——Ⅰ相阻滞；随后是Ⅱ相阻滞——细胞膜反应性降低（机制不明）。

起效快，持续时间短，主要用于插管等小手术麻醉的辅助药。

其特点为：

（1）最初可出现短时肌束颤动。这可引起：

①肌肉疼痛，可持续3～5天。

②释放K⁺入血，心动过缓，停搏。

③恶性高热。

（2）连续用药可产生快速耐受性。

（3）抗AChE药不仅不能拮抗其肌松作用，反而能加强之，其机制是：①去极化延长，加重胆碱能危象。②琥珀胆碱由假性胆碱酯酶水解，水解速度慢（需0.1～2min，而水解ACh只需0.1s）。新斯的明抑制假性AChE，使琥珀胆碱浓度升高，加重中毒。

（4）治疗剂量并无神经节阻断作用。

（二）非除极化型神经肌肉阻断药（nondepolarizing neuro-muscular blockers）

又称竞争性神经肌肉阻断药（competitive neuromuscular blockers）。这类药物能与ACh竞争神经肌肉接头的N胆碱受体，能竞争性阻断ACh的除极化作用，使骨骼肌松弛。其特点是：①在出现肌松前没有肌纤维成束收缩；②肌松能为抗胆碱酯酶药拮抗。因这类神经肌肉阻断药起效慢，持续时间长，主要用于大手术麻醉的辅助药。

筒箭毒碱（d-tubocuratine）

【来源】

箭毒是南美印第安人用数种植物制成的浸膏，涂于箭头，使中箭动物四肢麻痹不能动弹。

筒箭毒碱系植物浸膏箭毒提取的生物碱，其右旋体具有活性。

属于季铵类化合物，口服不吸收，主要经静脉给药。2分钟起效，5分钟达高峰，40分钟恢复正常。

【药理作用】

1．肌肉松弛作用

阻断N_M受体。AChE抑制剂新斯的明可拮抗其肌松作用。肌松顺序：眼、头部、颈、四肢、躯干、膈肌。恢复时顺序相反，药物作用消失后膈肌首先恢复。

2．肌松以外的作用

促进体内组胺释放，神经节阻滞作用。

非去极化肌松药临床上应用较多的有短时效的米库氯铵和瑞库溴铵，中时效的维库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵和顺式阿曲库铵，长时效的潘库溴铵、哌库溴铵和杜什氯铵。而氯筒箭毒碱、氯二甲箭毒、加拉碘铵、阿库氯铵和法扎溴铵现已在临床上逐渐少用或已停用。

表7-3　骨骼肌松弛药的特点

大纲要求

1．掌握阿托品的作用、作用机制、用途及不良反应。

2．掌握东莨菪碱、山莨菪碱的作用特点和用途。

3．熟悉后马托品、溴丙胺太林、贝那替嗪和哌仑西平的作用特点。