第八章　肾上腺素受体激动药

肾上腺素受体阻断剂（adrenoceptor agonists）又称为拟肾上腺素药（adrenomimetic drugs），拟交感胺类药物（sympathomimetic amines）。

第一节　构效关系及分类

一、构效关系

肾上腺素受体激动药的基本化学结构为苯乙胺。苯乙胺由三部分组成：苯环、碳链、氨基。儿茶酚：具有相邻2个羟基的苯环。

图8-1　拟肾上腺素药的基本结构

1．儿茶酚胺

儿茶酚胺的特性：

（1）口服不能吸收。

（2）作用维持时间短，易被COMT灭活。

（3）不易通过血脑屏障。

2．非儿茶酚胺

非儿茶酚胺的特性：

（1）去1个羟基或去2个羟基，脂溶性增加，生物利用度增加。中枢作用增加，外周作用减弱，作用时间延长。如：麻黄碱。

（2）α位－H被－CH3取代后易被摄取，阻碍MAO氧化，递质释放增加。如：间羟胺、麻黄碱。

（3）氨基（－NH－）的氢原子被不同基团取代，取代基团从甲基到叔丁基，对α作用减弱，对β受体作用增强。

（4）光学异构体：α碳形成的左旋体——外周作用强（NE），α碳形成的右旋体——中枢作用强（苯丙胺）。

表8-1　肾上腺素受体激动药的化学结构和受体选择性

二、分类

1．α、β肾上腺素受体激动药

肾上腺素和麻黄碱。

2．α肾上腺素受体激动药

可分为下列三类：

（1）α₁、α₂肾上腺素受体激动药：去甲肾上腺素。

（2）α₁肾上腺素受体激动药：去氧肾上腺素。

（3）α₂肾上腺素受体激动药：羟甲唑啉。

3．β肾上腺素受体激动药

可分为下列三类：

（1）β₁、β₂肾上腺素受体激动药：异丙肾上腺素。

（2）β₁肾上腺素受体激动药：多巴酚丁胺。

（3）β₂肾上腺素受体激动药：沙丁胺醇。

第二节　α、β肾上腺素受体激动药

肾上腺素（adrenaline, AD）

【药理作用】

激动α、β受体。

1．血管

主要收缩小动脉和毛细血管前括约肌，也收缩静脉和大动脉。皮肤、黏膜血管以α受体占优势，故呈显著的收缩反应。骨骼肌血管以β₂受体为主，故呈舒张反应。

肾脏血管以α受体占优势，故以收缩为主。

AD可增加冠状动脉血流量：①β₂受体激动引起冠脉扩张；②代谢产物扩血管作用；③增加灌注压。

AD对脑血流量的影响与全身血压有关。

2．心脏

激动β₁受体，使心脏兴奋。收缩性、自律性、传导性增强，同时增加心脏耗氧量。易引起心律失常。

3．血压

常因剂量和给药途径不同而不同。

（1）低剂量滴注（10μg/min）/皮下注射（0.5～10mg）

①心脏兴奋，心输出量增加，收缩压上升。

②骨骼肌血管舒张大于皮肤黏膜血管收缩→舒张压下降。

（2）大剂量推注

①心脏兴奋→心输出量增加→收缩压上升。

②皮肤黏膜血管收缩大于骨骼肌血管舒张，舒张压上升。

图8-2　去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素及多巴胺作用比较

（静脉滴注，除多巴胺500μg/min外，其余均10μg/min）

4．平滑肌

（1）支气管

①激动β₂受体，支气管平滑肌舒张。

②激动肥大细胞上β₂受体，减少过敏介质释放。

③激动支气管黏膜α₁受体，消除黏膜水肿。

（2）胃肠道、膀胱平滑肌松弛，排尿困难。

5．代谢

（1）糖代谢：激动α、β₂受体，肝糖原分解和异生增加，血糖升高。

（2）脂肪酸代谢：激动β₁、β₃受体，脂肪分解增加，血液游离脂肪酸升高。

【临床应用】

（1）心脏骤停。心腔注射，抢救溺水、药物中毒、麻醉和手术意外、急性传染病等导致的心脏骤停。

（2）过敏性休克。能强心、升压，缓解呼吸困难，抑制过敏介质释放，为治疗过敏性休克的首选药物。

（3）支气管哮喘急性发作。

（4）局部应用。

①与局麻药合用，延缓局麻药吸收时间，减少中毒反应。

②止血。

【体内过程】

（1）吸收　口服无效。皮下注射因局部血管收缩而延缓吸收。肌内注射吸收远较皮下注射为快，可维持30min。皮下注射6～15min起效，作用可维持1h。

（2）代谢　外源性和肾上腺髓质分泌的AD进入血液循环后，立即通过再摄取和酶（COMT和MAO）的降解失活。

【不良反应】

一般不良反应有心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。

大剂量或皮下、肌内注射误入血管，或静脉注射过快，可致心律失常或血压骤升，有发生脑出血的危险。

禁用于器质性心脏病、高血压、冠状动脉病变、甲状腺功能亢进患者。

慎用于老年和糖尿病患者。

由于AD能松弛子宫平滑肌，延长产程，故分娩时不宜用。

麻黄碱（ephedrine）

【药理作用】

激动α、β受体，并促进肾上腺素能神经末梢释放NA。与AD比较，本药的特点是：

（1）性质稳定，可口服。

（2）中枢兴奋作用较显著。

（3）收缩血管、兴奋心脏、升高血压和松弛支气管平滑肌作用都较AD弱而持久。

（4）连续使用可发生快速耐受性（tachyphylaxis），递质耗竭和受体脱敏。

本药在短期内反复应用，作用可持续减弱，停药后可恢复。

甲基苯丙胺

又称去氧麻黄素，是在麻黄素化学结构上去掉——OH。

【临床应用】

（1）预防或治疗低血压：蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉（肌内注射或皮下注射）。

（2）鼻炎时出现鼻塞症状，可用本药0.5％滴鼻以消除鼻黏膜充血和肿胀。

（3）防治轻度支气管哮喘。

（4）缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤黏膜症状。

【不良反应】

当剂量过大或敏感者可引起震颤、焦虑、失眠、心悸和血压升高等。

连续滴鼻过久，可产生反跳性鼻黏膜充血。

前列腺肥大病人服用本药可增加排尿困难。

由于本药可从乳汁分泌，哺乳期妇女禁用。

禁用于高血压、冠心病及甲状腺功能亢进患者。

多巴胺（dopamine, DA）

【体内过程】

口服无效；主要静脉给药。5min内起效，持续5～10min。t_1/2约为2min。本药不易透过血脑屏障，故外周给予的多巴胺无明显中枢作用。

【药理作用】

激动α和β受体，但还激动DA受体，属α、β受体激动药。

（1）低剂量时，激动血管的D₁受体而产生血管舒张效应。主要舒张肾脏、肠系膜和冠状血管。

（2）较大剂量时，激动心肌β₁和促进NA释放，心脏兴奋。

（3）大剂量时，激动α₁受体，使血管收缩、肾血流量和尿量减少。

【临床应用】

（1）主要用于抗休克，对于伴有心收缩性减弱及尿量减少者较为适宜。

（2）本药尚可与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。

（3）急性心功能不全。

【不良反应】

偶见恶心、呕吐。剂量过大或滴注过快可出现呼吸困难、心动过速、心律失常和肾血管收缩引起的肾功能下降等。一旦发生，应减慢滴注速度，必要时可用酚妥拉明拮抗之。长时间滴注可出现手足疼痛或发冷，甚至局部坏死。

美芬丁胺（mephentermine）

又名恢压敏（wyamine），药理作用类似麻黄碱。直接作用于α、β受体的兴奋作用，又间接释放去甲肾上腺素，对中枢稍有兴奋作用。在体内表现为兴奋心脏，心肌收缩力加强，心输出量增加，稍增加外周血管阻力，使收缩压和舒张压升高，加快心率的作用不明显，故较少引起心律失常。

【临床应用】

（1）纠正低血压状态，如蛛网膜下腔麻醉时预防血压下降。

（2）心源性休克或其他低血压。

（3）鼻塞。

伪麻黄碱（pseudoephedrine）

是麻黄碱的立体异构物，与麻黄碱作用类似，但升压和中枢兴奋作用较弱，是各种复方感冒制剂的组成成分（减轻鼻塞、流鼻涕）。

苯丙醇胺

又称去甲基麻黄素或去甲麻黄碱。

与麻黄碱作用类似，升压和中枢兴奋作用较弱，有收缩鼻黏膜血管、降低食欲作用。以前是各种复方感冒制剂和减肥药物的组成成分，但易引起心肌缺血、心律失常、高血压，增加出血性脑中风的风险，被禁止使用。

第三节　α肾上腺素受体激动药

去甲肾上腺素（noradrenaline, NA）

口服收缩胃黏膜，在碱性肠液易分解。皮下注射收缩血管，发生组织坏死。静脉推注，引起BP急剧升高，心律失常。因此，只宜静脉滴注给药。

（1）血管

①收缩血管，对小动脉、小静脉收缩明显。对血管的收缩强度依次为：皮肤黏膜＞肾血管＞脑、肝、肠系膜血管＞骨骼肌血管。

②舒张冠状动脉。

（2）心脏　激动β₁受体较弱，可兴奋离体心脏。但在整体，因升高血压引起神经反射，导致心率减慢，降低心输出量。

（3）血压

①小剂量：收缩压升高，舒张压升高不多，脉压加大。

②大剂量：收缩压升高，舒张压升高，脉压变小，组织的血流灌注减少。

【临床应用】

（1）药物中毒性低血压　全麻药、镇静催眠药、抗精神失常药、α受体阻断剂、交感神经阻滞剂等引起的低血压。

（2）神经性休克　如剧烈疼痛、惊吓引起的休克。早期应用升高血压。但大剂量长时间静脉滴注给药，由于强烈的血管收缩作用，会加剧休克的微循环障碍，对休克治疗极为不利。

（3）上消化道出血　用1～3mg稀释后口服，收缩局部血管。

【不良反应】

（1）静脉滴注时漏出血管，收缩局部血管导致缺血坏死。处理：普鲁卡因＋酚妥拉明。

（2）急性肾衰　收缩肾血管，肾血流减少，引起少尿、无尿。需保持尿量在25ml/h以上。

α₁受体激动剂

表8-2　间羟胺、甲氧明、去氧肾上腺素作用特点比较

α₂受体激动剂

羟甲唑啉

作用：直接激动血管α₂受体而引起血管收缩，从而减轻炎症所致的充血和水肿收缩黏膜下血管。

用途：治疗鼻充血。

阿可乐定（apraclonidine）

滴眼，主要是减少房水生成。降低眼压，用于青光眼的短期治疗（突触前膜α₂减少NE的释放）。

美托咪啶

速效，短时的选择性的α₂受体激动剂。抑制拟交感胺的作用，稳定血压以及镇静、镇痛和抗焦虑作用，为全新的麻醉辅助药物。适用于重病监护治疗的镇静。

中枢α₂受体激动剂

可乐定

作用：主要兴奋中枢α₂受体。

用途：治疗高血压。

第四节　β肾上腺素受体激动药

异丙肾上腺素（isoprenaline）

【体内过程】

（1）口服作用很弱，口服后在肠黏膜与硫酸基结合而失活。

（2）气雾剂吸入给药，吸收较快。吸入给药2～5min起效，维持约0.5～2h。

（3）舌下给药，舌下静脉丛吸收。15～30min起效，维持约1～2h。

（4）静脉注射t_1/2仅为数分钟，持续时间不足1h。

（5）进入体内的异丙肾上腺素可被肝、肺等组织的COMT代谢失效，最后以硫酸结合的甲基代谢产物经肾排出。

【药理作用】

（1）兴奋心脏　作用于β₁（强于肾上腺素）。

（2）血管　兴奋β₂骨骼肌血管扩张。

（3）血压　收缩压、舒张压降低。

（4）支气管扩张　兴奋β₂受体，抑制组胺释放。

（5）其他　①具有抑制组胺及其他炎症介质释放的作用。②代谢：兴奋β₂，糖代谢增加，血糖升高。③兴奋β₁、β₃，脂肪分解增加，游离脂肪酸升高。

【临床应用】

（1）心搏骤停　用于治疗各种原因造成的心脏骤停，0.2～1mg心内注射。必要时，异丙肾上腺素可与AD、NA配伍，作心室内注射，可产生强大的起搏作用。

（2）房室传导阻滞　Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞。

（3）休克　在补足血容量的基础上，对低排高阻型休克患者具有一定疗效，但临床已少用。

（4）支气管哮喘　急性发作。

【不良反应】

（1）常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等。过量可致心绞痛加剧、心律失常甚至室颤。气雾剂治疗哮喘时，如吸入过量或过频，则可致严重的心脏反应，甚至猝死。

（2）长期使用可产生耐受性，停药7～10天后耐受性可消失。

（3）禁用于心绞痛、心肌梗死、甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤患者。

β₁肾上腺素受体激动药（β₁-receptor agonists）

多巴酚丁胺（dobutamine）

（1）对β₁作用大于β₂，对α₁受体几无作用。

（2）正性肌力大于正性频率，与ISO比较对心率影响小。

【临床应用】

用于治疗急性心力衰竭。

【不良反应】

（1）可引起血压升高、心悸、头痛、气短等不良反应。

（2）剂量过大时，偶可引起心律失常和增加心肌氧耗。

β₂受体激动药

沙丁胺醇（salbutamol）

特布他林（terbutaline）

克仑特罗（clenbuterol）

沙美特罗（salmoterol）

福莫特罗（formoterol）

主要用于治疗支气管哮喘。

大纲要求

掌握肾上腺素、多巴胺、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素的药理作用、临床应用和不良反应。