第九章　肾上腺素受体阻断药

肾上腺素受体阻断药（adrenoceptor blockers）分为α受体阻断药和β受体阻断药。

第一节　α－肾上腺素受体阻断药

α₁受体主要分布在外周血管平滑肌，被激动后引起血管收缩，被阻断后引起血管扩张。

α₂受体主要存在于去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜上，被激动时NA释放减少，被阻断时NA释放增加。

α受体阻断药能将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，这种现象称肾上腺素作用的翻转。

图9-1　肾上腺素的翻转作用

一、α受体阻断药的分类

根据α受体阻断药对受体亚型的选择性不同，分为三类：

1．α₁，α₂受体阻断剂

短效类：酚妥拉明。

长效类：酚苄明。

2．α₁受体阻断剂

选择性阻断α₁受体阻断剂：哌唑嗪。

3．α₂受体阻断剂

选择性地阻断α₂受体阻断剂：育亨宾。

二、α₁、α₂受体阻断药

酚妥拉明（phentolamine）

短效α受体阻断药。

【药理作用】

阻断α₁、α₂受体，对β受体无作用。与α受体结合较松散，易于解离，为竞争性α受体阻断药。

（1）扩张血管　阻断α₁、α₂受体，直接扩张血管，小动脉、小静脉扩张，引起外周阻力、血压下降。

（2）心脏兴奋　心率加快、收缩力增加。

（3）其他作用

①拟胆碱作用：兴奋胃肠平滑肌。

②组胺样作用：胃酸分泌、皮肤潮红。

③唾液腺和汗腺分泌增加。

【临床应用】

（1）外周血管痉挛性疾病。

（2）长期过量静脉滴注NA或静脉滴注NA外漏。

（3）休克。主要用于感染中毒性休克、心源性休克和神经性休克。

（4）急性心肌梗死和顽固性充血性心力衰竭。

（5）嗜铬细胞瘤。

【不良反应】

（1）拟胆碱作用　腹痛，腹泻，呕吐，诱发溃疡。

（2）扩血管作用　大剂量可引起直立性低血压。

（3）反射性兴奋心脏作用　静脉滴注时，心率加快，诱发心律失常或心绞痛。

【注意事项】

（1）缓慢注射或滴注。

（2）胃炎、胃、十二指肠溃疡、冠心病慎用。

酚苄明（phenoxybenzamine）

进入体内后，分子中的氯乙胺基环化，形成乙撑亚氨基。后者与α受体形成牢固的共价键结合，为长效的非竞争性α受体阻断药。

可阻断α₁和α₂受体，扩张血管，降低血压。

酚苄明具有起效慢、作用强和作用持久的特点，一次用药可维持3～4天。

【药理作用及临床应用】

可用于外周血管痉挛性疾病、嗜铬细胞瘤、休克的治疗；还可用于良性前列腺增生：阻塞性排尿困难，作用较缓慢（阻断前列腺或膀胱底部α受体，松弛平滑肌，扩张尿路）。

【体内过程】

静脉注射1h可达最大效应。t_1/2约24h。本药脂溶性高，大剂量用药可积蓄于脂肪组织，然后缓慢释放。经肝脏代谢，经尿和胆汁排泄。药物排泄缓慢。

三、选择性α受体阻滞药

哌唑嗪（prazosin）

选择性阻滞α₁受体，不加快心率。

用途：

（1）高血压。

（2）前列腺增生引起的排尿困难。

特拉唑嗪（trazosin）

特点：生物利用度高、作用时间长、口服吸收好。

选择α_1A受体阻断剂：

坦洛新（tamsulosin，哈乐，Harnal）

【药理作用及用途】

可选择性阻断α_1A受体（13倍），降低前列腺部尿道阻力，对膀胱内压无明显影响，改善排尿障碍，故可用于治疗前列腺增生症引起的排尿障碍。

【不良反应】

对心率、血压影响比较小（α_1B主要在血管）。

偶有头晕、蹒跚感，极少部分病人可出现皮疹及胃肠反应，但均较轻。

育亨宾（yohimbine）

非洲植物育亨宾（corynante yohimbe）的干燥树皮提取物。

可选择性阻断α₂受体。选择性地阻断突触前的α₂受体，促进去甲肾上腺素的释放。升高血压，加快心率。它使海绵体神经末梢释放较多的去甲肾上腺素，减少阴茎静脉回流，利于充血勃起。兴奋神经中枢，产生幻觉。可兴奋脊髓性反射中枢，增强性反射活动。

【应用】

主要作为科研工具药，也试用于治疗神经病变和男性性功能障碍（痿必治，安慰乐得）。

【不良反应】

发生率达6.8％。包括食欲减退、恶心、胃部不适、腹泻、呕吐、血压升高、头痛、头晕、心悸、神经质、躁动、失眠、面部潮红、震颤、激动、排尿困难、背痛及过敏性皮疹等。

第二节　β肾上腺素受体阻断药

本类药物选择性地和β受体结合，竞争性阻断β受体，从而产生一系列作用。

β受体阻断药的分类：

1类：β₁、β₂受体阻断药（非选择性β受体阻断药）

1A类：无内在拟交感活性的β受体阻断药，如普萘洛尔、噻吗洛尔。

1B类：有内在拟交感活性的β受体阻断药，如吲哚洛尔。

2类：β₁受体阻断药（心脏选择性β受体阻断药）

对心脏β₁受体选择性较高，治疗量时，β₂受体阻断作用较弱，发生支气管痉挛等不良反应较轻。

2A类：无内在拟交感活性的β₁受体阻断药，如阿替洛尔、美托洛尔等。

2B类：有内在拟交感活性的β₁受体阻断药，如醋丁洛尔、塞利洛尔等。

3类：α、β受体阻断药

如卡维地洛、拉贝洛尔等。

【药理作用】

1．β受体阻断作用

（1）心血管系统：

心脏：心率减慢，传导减慢，收缩力下降。

血管：阻断血管β₂受体，α₁受体的作用相对占优势。

肝、肾、骨骼肌血流量减少。冠脉血流量下降。

（2）支气管平滑肌：阻断β₂受体，增加支气管阻力，加重哮喘。

（3）代谢

①抑制糖原和脂肪分解，掩盖胰岛素引起的低血糖反应（如：心悸）。

②甲亢：降低对儿茶酚胺的敏感性，抑制T4转变为T3。

（4）肾素：阻断肾小球旁器β₁受体，抑制肾素释放，血管紧张素Ⅱ减少，血压下降。

（5）阻断睫状体β受体，抑制房水产生。

图9-2　普萘洛尔对异丙肾上腺素的拮抗作用

2．内在拟交感活性（intrinsic sympathomimetic activity, ISA）

有些β受体阻断药与β受体结合后阻断β受体，同时对β受体具有部分激动作用（partial agonistic action），称为内在拟交感活性。ISA较强的药物其抑制心肌收缩力、减慢心率、收缩支气管作用较单纯的阻断药物剂弱。

3．膜稳定作用（membrane stabilizing activity）

有些β受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。

【体内过程】

表9-1　β受体阻断药比较

β【临床用途】

1．抗心律失常

是治疗窦性心动过速的首选药物。还可治疗室上性和室性心动过速、房颤、房扑等。

2．高血压

能使高血压病人的血压下降，伴有心律减慢。机理与阻断下列器官的β受体有关：

（1）阻断心脏β₁受体，减少心输出量。

（2）阻断肾脏β受体，抑制肾素释放，从而阻断肾素－血管紧张素－醛固酮系统。

（3）阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜β₂受体，抑制其正反馈作用而减少NA释放等。

（4）阻断中枢β受体，抑制中枢兴奋性神经元，使外周交感神经张力降低。

3．心绞痛和心肌梗塞

机理：主要是减慢心率，降低耗氧量。

对心绞痛有良好的疗效。对心肌梗塞，长期应用可降低复发和猝死率。

4．慢性心衰（充血性心衰）

主要作用：减慢心率，节约耗氧量，降低交感神经兴奋性。

应用β受体阻滞剂，可以降低发病率和死亡率。心血管死亡率降低45％。

5．其他

（1）甲状腺功能亢进及甲状腺中毒危象：对控制激动不安、心动过速和心律失常等症状有效，能降低基础代谢率。

（2）治疗嗜铬细胞瘤、肥厚性心肌病。

（3）治疗偏头痛、肌震颤、肝硬化的上消化道出血等。

（4）治疗青光眼：噻吗洛尔可降低眼内压。

（5）减轻紧张焦虑：抑制消除恐怖记忆与阻断有关。

【不良反应】

（1）一般的不良反应　消化道反应，皮疹，血小板，乏力，失眠，抑郁，性欲下降。

（2）气管　诱发支气管哮喘，β₂受体的阻断，可增加呼吸道阻力。

（3）心脏　心动过缓，传导阻滞，加重诱发急性心力衰竭。

（4）血管　阻力增加，加重外周血管痉挛性疾病，间隙性跛行（雷诺氏现象）。性功能下降，早泻。

（5）代谢　肥胖，加重和诱发2型糖尿病等。低血糖反应：加重和掩盖降糖药引起的低血糖反应。血清甘油三酯和VLDL升高，HDL降低。

【禁忌证】

（1）窦性心动过缓。

（2）重度房室传导阻滞。

（3）支气管哮喘。

（4）急性或严重心功能不全等患者。

一、非选择性β受体阻断药

普萘洛尔（propranolol）

纳多洛尔（nadolol）

吲哚洛尔（pindolol）

噻吗洛尔（timolol）

表9-2　β受体阻断药的药理学特征比较

IA类

普萘洛尔（propranolol，心得安）

特点：

（1）口服吸收快而完全，吸收率大于90％。1～3h血浓达高峰，t_1/2为2～5h。

（2）首关消除强，60％～70％；生物利用度低，仅为30％。血药浓度个体差异大（与肝药酶有关），临床用药应从小剂量开始。蛋白结合率大于90％。易通过血脑屏障和胎盘。

（3）对β₁、β₂受体阻断无选择性。

（4）无内在拟交感活性，膜稳定作用较强。

临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等。

治疗作用强，不良反应也强。

纳多洛尔（nadolol，羟萘心安）

比普萘洛尔强6倍。

特点：减慢心率显著，对心肌抑制作用较弱，并增加肾血流量。

半衰期较长（10～12h），生物利用度约30％，肝脏少，无首过效应。

噻吗洛尔（timolol，噻吗心安）

特点：

（1）对β受体的阻断作用最强。

（2）无膜稳定作用及内在拟交感活性。无直接抑制心脏作用。

（3）噻吗洛尔减少房水的生成，有明显的降低眼压作用，滴眼后20min眼压即开始下降，经1～2h达最大效应，作用可持续24h。对瞳孔大小、对光反应及视力无影响。常用于治疗青光眼。

（4）临床用于治疗高血压病、心绞痛、心动过速及青光眼。

IB类

吲哚洛尔（pindolol，心得静）

特点：

（1）β受体阻断作用比普萘洛尔强6～15倍。

（2）有较强的内在拟交感活性，主要激动血管平滑肌的β₂受体，血管扩张，有利于高血压病的治疗。但依然有诱发支气管哮喘和阳痿的不良反应。

对于心肌所含少量β₂受体（人类心室肌β₁与β₂受体比例为86∶14）的激动又可减少心肌抑制作用。

吲哚洛尔为最近发现的具有增强抗抑郁作用的β受体阻滞药。

二、选择性β₁受体阻断药

阿替洛尔（atenolol）

美托洛尔（metoprolol）

选择性阻断β₁受体，无内在活性（ⅡA类），对收缩支气管和周围血管的作用不明显，但对哮喘病人仍应慎用。

用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗塞后的维持治疗、心律失常、甲状腺功能亢进。

第三节　α、β肾上腺素受体阻断药

拉贝洛尔（labetalol）

阿罗洛尔（arotinolol）

布新洛尔（bucindolol）

卡维地洛（carvedilol）

拉贝洛尔（Labetalol）

（1）有较弱的内在活性及膜稳定作用。

对α₁受体和β受体均有竞争性阻断作用，β受体阻断作用比α₁受体强4～10倍。

（2）减慢心率，无心肌抑制作用，一般不降低心排血量或每次心搏量。

（3）与单纯β阻滞剂不同，可扩张血管，能降低卧位血压和周围血管阻力，适应于中度、重度高血压病的治疗。

（4）主要用于高血压、心绞痛。

使支气管平滑肌收缩的作用虽不强，但对哮喘患者仍可致支气管痉挛。

卡维地洛（carvedilol）

（1）α₁、β₁、β₂受体阻断，对β受体的作用比α受体强10倍，具有扩张血管的作用（是阻断α肾上腺素能受体，钙通道阻滞剂作用）。可减少循环中交感神经系统激活的不良反应。

（2）能改善左室射血分数、心功能（能轻度增加心输出量），不影响心率或使其稍微减慢。

（3）卡维地洛具有独立于其β受体阻断的抗氧化作用、抗内皮素效应和抗细胞增殖作用。某些代谢产物比维生素E强千倍以上，能减少自由基形成，呈现比一般β阻断剂更好的心肌保护效能。能抑制心肌细胞的凋亡或死亡，从而减少心室重构，并延缓心衰的进程，延长重度患者的寿命。

（4）不良反应少。不影响糖及脂类代谢、肾功能、肾血流灌注、外周血流量、电解质，极少产生水钠潴留。

卡维地洛应用于高血压，降压迅速，维持时间长。也可治疗冠心病、充血性心力衰竭等疾病。治疗6个月可降低死亡率62％（一般β受体阻断剂为30％），主要能防止泵衰和心律失常。成为美国FDA批准用于治疗心衰的第一个β阻断剂。

大纲要求

掌握α受体阻断药酚妥拉明的药理作用、临床应用及不良反应。掌握β受体阻断药的分类、药理作用、临床应用和不良反应。