第三篇　中枢神经药理学

第十章　镇静催眠药

镇静催眠药（sedative-hypnotics）：能够引起镇静和近似生理性睡眠的药物。

抗焦虑药（anxiolytics）：能特异性的解除紧张、不安、失眠等焦虑症状的药物。

表10－1　生理睡眠

失眠的危害

我国失眠发生率高达45.4％，失眠导致疲劳、焦虑、易怒、食欲减退、工作效率降低。与45％的车祸有关；与50％的工伤事故有关。易患其他疾病：感冒、抑郁、糖尿病、肥胖、中风、肿瘤等。

理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠（难入睡、易醒、早醒等），引起完全类似于生理性的睡眠。现有的镇静催眠药或多或少缩短深睡眠（SWS, REMS），主要延长浅睡眠。

常用镇静催眠药

苯二氮，巴比妥类。其他：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、褪黑素。

H₁受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪），新一代催眠药，扎来普隆，坐比坦，佐匹克隆。

类" class="reference-link">第一节　苯二氮类

苯二氮类（benzodiazepines, BDZs）：多为1，4－苯并二氮的衍生物。

地西泮（diazepam）

奥沙西泮（oxazepam）

氟西泮（flurazepam）

氯氮（chloridiazepoxine）

三唑仑（triazolam）

【药理作用与临床应用】

1．抗焦虑

焦虑症是一种以焦虑为特征的神经官能症。主要症状为持续的恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等。安定的抗焦虑作用选择性高，小剂量即可明显改善上述症状。治疗各种原因导致的焦虑症均有显著疗效。

机理：抗焦虑作用可能是通过对边缘系统（海马，杏仁核）中的BDZ受体的作用而实现的。

2．催眠

缩短睡眠潜伏期，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。

BDZs具有以下优点：

（1）治疗指数高，大剂量无麻醉作用，比较安全。

（2）BZs对REMS睡眠影响小，停药后出现反跳性REM睡眠延长较巴比妥类轻；主要缩短NREMS中3期和4期睡眠（SWS）。

（3）对肝药酶无诱导作用，较少影响其他药物的代谢。

（4）依赖性、戒断症状较轻。

（5）嗜睡、运动失调等不良反应较。

目前此类药物基本上已取代了巴比妥类药物，用于镇静、催眠。

3．抗惊厥

能限制惊厥病灶的放电向周围皮层及皮层下扩散，终止或减轻惊厥的发作。机制与加强GABA能神经的传递有关。临床用于治疗破伤风、子痫、药物中毒和小儿高热惊厥。

4．抗癫痫

癫痫持续状态首选地西泮静脉缓慢注射。

硝西泮和氯硝西泮是常用的抗癫痫药小发作。

对癫痫病灶本身无影响，抑制癫痫病灶的放电向外扩散。

5．中枢性肌松作用

小剂量抑制脑干网状结构下行系统对γ神经元的易化作用。

较大剂量增强脊髓神经元的突触前抑制，从而抑制多突触反射，引起肌松。

临床用于治疗脑血管意外，中枢性疾病的肌僵直、肌痉挛，腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛、疼痛。

6．其他作用

（1）瞬时记忆缺失。

（2）抑制呼吸功能，静脉注射时作用明显。

（3）心血管作用，血压下降、心率减慢。

（4）麻醉前给药和心脏电击复律前给药。

（5）全身麻醉诱导和维持（短效类）。

【作用原理】

γ－氨基丁酸（g-butylamino acid, GABA）神经元是中枢最大的抑制性神经元，分布广泛（30％的突触）。镇静催眠药作用靶点是GABA受体A（GABA－R_A）。GABA－R_A由5个亚基ααββγ组成。含GABA（αβ之间）、BZs（αγ之间）、巴比妥、印防己毒素（picrotoxin）、神经类固醇受体、propofol（异丙酚）受点。

图10－1　GABA受体

苯二氮类药物（BZ）与BZ受体（BZ－R）结合，形成BZ＋BZ－R复合物，促GABA与GABA－R_A结合，Cl^-通道开放频率增加，Cl^-内流增加，细胞膜超极化，神经元抑制。

GABA－R_A是门控离子通道受体，由5个亚基ααββγ组成。α亚单位有6个亚型，α₁～α₆。

表10－2　GABA α亚单位

【体内过程】

口服吸收好，肌肉注射（沉淀）吸收差而不规则。

血浆蛋白结合率高，地西泮可达99％，脂溶性高，再分布。

中间产物仍具有药理活性，且其t_1/2较母药长。

苯二氮类分类：

（1）长效类（t_1/2＞20h）地西泮、硝西泮、氯硝西泮、艾司唑仑。

（2）中效类（t_1/2：5～20h）氟西泮、氟硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮。

（3）短效类（t_1/2＜5h）三唑仑、咪达唑仑（半衰期为1.5～2.5h）。

【不良反应】

（1）思睡，记忆下降，共济失调，影响驾驶。可引起睡行症（梦游症）、梦驾症，或在明显睡眠状态下的其他潜在危险行为。长效类易出现。

（2）注射速度过快可引起呼吸和循环功能抑制，故宜缓慢静脉注射。

（3）耐受性及依赖性——戒断症状：焦虑、兴奋失眠、震颤，严重者出现癫痫发作、谵妄及精神病（短效类易出现，可能与兴奋性氨基酸增加有关）。此类药物属于二类精神药品。吸毒成瘾者常用咪达唑仑来缓解截断症状。

（4）过量中毒除采用洗胃、对症治疗外，还可采用特效拮抗药氟马西尼。

图10－2　苯二氮类药物在体内的转化

氟马西尼（flumazenil）

急性中毒解救药物。

中毒解救机制：拮抗苯二氮结合位点。

初次静注0.1～0.2mg，一直到清醒，再以静脉滴注维持，维持量0.1～0.4mg/h。

巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒无效。

【注意事项】

不能与中枢抑制药、乙醇合用。

不能用于孕妇（畸形，抑制胎儿呼吸）、重症肌无力以及心、肝、肾、呼吸功能严重障碍。

第二节　巴比妥类

根据作用维持时间的长短，巴比妥类药物（barbiturates）可分为四类，见表10－3。

表10－3　巴比妥类作用与用途比较表

【药理作用与临床应用】

随剂量增加，依次出现：

（1）镇静催眠，明显缩短REMS睡眠时相。

有诱导肝药酶的作用。

安全性低（10倍催眠量可致死）。

（2）抗惊厥、抗癫痫。

苯巴比妥和戊巴比妥用于控制癫痫发作和惊厥。

（3）麻醉及麻醉前给药。

硫喷妥钠用于静脉麻醉。

（4）增强中枢抑制药的作用。

【作用机制】

增强GABA介导的Cl^-通道开放持续时间，大剂量，直接使Cl^-通道开放。

抑制或阻断兴奋性介质的释放，减弱谷氨酸介导的除极作用。麻醉剂量可抑制电压依赖性钠通道。

【不良反应】

（1）后遗作用　第二天“宿醉”明显。

（2）耐受性　剂量越用越大，自身诱导肝药酶。

（3）依赖性　一旦停药会出现戒断症状，比苯二氮类严重。可有噩梦、惊厥、癫痫发作。

（4）呼吸中枢抑制　血压下降是中毒死亡的主要原因。

【巴比妥类中毒及解救】

中毒原因：一次误服用10倍催眠量；静麻时用量过大或注射过快。

中毒表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭。

直接死因：深度呼吸抑制。

解救：吸氧，进行人工呼吸。呼吸机维持，气管切开。维持血压和呼吸。

应用药物：可用中枢兴奋药（二甲弗林、贝美格、印防己毒素等），还可用碳酸氢钠等碱性药物加速药物排泄。

表10－4　苯二氮类与巴比妥类的比较

第三节　其他镇静催眠药

一、水合氯醛

（1）催眠作用较强，入睡快，持续6～8h。不缩短REM睡眠，无宿醉后遗效应。

（2）有抗惊厥作用。可用于子痫、破伤风以及小儿高热等惊厥。

（3）有恶味及局部刺激性，易引起恶性、呕吐及上腹部不适等，不宜用于胃炎及溃疡病人。一般以10％溶液口服，也可直肠给药，可减少刺激性。

（4）过量对心、肝、肾实质脏器有损害。久用可产生耐受和成瘾，戒断症状较严重，应防止滥用。

二、羟嗪（安泰乐）

H₁受体阻滞药，有镇静、止吐、抗焦虑和中枢性肌松作用；但抗焦虑疗效不及地西泮。

【临床应用】

适用于轻度焦虑和激动，亦用于治疗失眠、荨麻疹、其他过敏性疾患和作麻醉前镇静用。

【副作用】

较少，比较安全；常有宿醉现象；长期服用可产生耐受性。

三、甲丙氨酯（眠尔通）

抗焦虑、镇静、催眠作用介于巴比妥与地西泮之间；有肌肉松弛作用。

主要治疗神经官能症的紧张、焦虑状态、轻度失眠，以及破伤风所致的肌肉紧张状态。

【不良反应】

思睡与共济失调为常见。癫痫患者禁用，会促使发作。易产生依赖性，突然停药可发生严重戒断症状。已少应用。

四、H₁－受体阻断药

苯海拉明、多西拉敏（FDA把它们作为非处方催眠药）、异丙嗪、酮替芬等抗过敏药也有一定的催眠作用。

副作用：白天有镇静作用，可损害操作技能如驾驶机动车以及有口干等副作用。过量可引起谵妄、精神病和尿潴留。

另外，部分抗精神病药（氯丙嗪等）、抗抑郁药（阿米替林、多虑平等）也有催眠作用。

五、褪黑素

又称松果体素，商品名脑白金。

褪黑素是人体大脑松果体分泌的一种物质，可调节睡眠。随着年龄的增长，褪黑素分泌减少影响人们正常的睡眠。

服用褪黑素，改善睡眠（入睡时间明显减少，清醒后精力充沛）；调节时差，提高人体免疫功能，防止衰老和黑斑。

【副作用】

可能抑制性腺发育。高剂量松果体素可能促进大脑血管收缩，有增加中风的危险。有一定的依赖性。

六、丁螺环酮（buspirone）

商品名及别名布斯哌隆（buspar, travin）。

作用与用途：为新一代非BZ类抗焦虑药，有抗焦虑作用，主要用于各种焦虑症（包括酒精、海洛因脱瘾）。起效慢，不适用于急性病例。给药后一周发挥抗焦虑、抗抑郁作用。

机制与安定类不同，其主要作为5－HT_1A受体激动剂而产生抗焦虑效果。同时，能减少体内5－HT受体敏感性而具有抗抑郁作用。

无镇静催眠作用，也缺乏抗惊厥和肌肉松弛作用。最大优点为不产生依赖。延长SWS。

【不良反应】

较苯二氮类少，多为口干、便秘、恶心。

七、新一代非苯二氮－新的z字催眠药

唑吡坦（zolpidem）

佐匹克隆（zopiclone）

扎来普隆（zaleplon）

选择性作用于GABA受体α₁受体，半衰期短，睡眠质量较高，次晨残余作用低。副作用较少，较少产生耐受性和依赖性。已逐渐成为治疗失眠的一线药物。

表10－5

反相激动药——β－卡波林（β-carboline）

与受体结合后产生与原来激动药相反的效应。

β－卡波林为产生与地西泮相反的作用，即产生焦虑和惊厥作用，能被氟马西尼阻断。

大纲要求

掌握苯二（地西泮）的药理作用及机制、临床应用和不良反应，掌握巴比妥类药物药理作用及临床应用和不良反应的特点。