第十一章 抗癫痫药和抗惊厥药

第一节 抗癫痫药

癫痫(epilepsy)是一种反复发作的神经系统疾病,是脑局部神经元兴奋性过高所致的阵发性异常高频放电(图11-1),并向周围扩散而引起的大脑功能短暂失调综合征。

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图11-1 癫痫脑电图

1.癫痫分型

(1)局限性发作

①单纯局限性发作:某一局部或一侧肢体的强直、阵挛性发作,或感觉异常发作,历时短暂,意识清楚。

②复合性局限性发作(精神运动性)。

(2)全身性发作

①失神性发作(小发作)。

②肌阵挛性发作。

③强直-阵挛性发作(大发作)。

④癫痫持续状态。

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图11-2

2.抗癫痫药的作用

(1)通过药物对病灶神经元的作用,减弱或防止异常放电。

(2)作用于病灶周围正常脑组织,防止异常放电的扩散。

3.根据临床用途,药物分类

(1)治疗局限性发作和大发作的药物。

(2)治疗失神性发作的药物。

(3)广谱抗癫痫药物。

(4)发展阶段中的药物。

苯妥英钠(phenytoin sodium)

为二苯乙内酰脲的钠盐,该药的钠盐无明显镇静作用,是第一个根据动物模型研制的抗癫痫药,在戊四氮(Ep)动物模型取得成功,1938年开始用于临床,是抗癫痫药的里程碑。

【药理作用机制】

苯妥英钠不能抑制癫痫病灶异常放电,但可阻止异常放电向病灶周围的正常脑组织扩散。这可能与其抑制突触传递的强直后增强(post tetanic potentiation, PTP)有关。PTP是指反复高频电刺激突触前神经纤维后,引起突触传递易化,使突触后纤维反应增强的现象。PTP在癫痫病灶异常放电的扩散过程中也起易化作用。

苯妥英钠有稳定细胞膜作用,选择性阻断PTP的形成。其机制主要有:

(1)阻断电压依赖性钠通道。

(2)阻断电压依赖性钙通道(L、N型,对丘脑T型钙通道无作用,不能治疗小发作)。

(3)抑制钙调素激酶的活性。

(4)抑制突触前后膜的磷酸化,抑制兴奋性氨基酸(谷氨酸)的释放,抑制突触后膜的去极化,抑制突触传递。

【体内过程】

(1)吸收 强碱性(pH=10.4),刺激性大,吸收慢且不规则。不同制剂生物利用度显著不同。

(2)血浆蛋白结合率高(85%~90%)。

(3)是肝药酶诱导剂。

(4)肝药酶易饱和。

高浓度时零级动力学消除,低浓度时一级动力学消除。

在治疗剂量范围(10~20μg/ml)内,从零级向一级过渡(10μg/ml)。t1/2为60~20h,个体差异大,易中毒或无效,有条件的最好在药物浓度监测(therapeutic drug monitoring, TDM)下给药。

【临床应用】

(1)抗癫痫

①是大发作和部分性发作的首选药。可抑制发作。也可用于癫痫持续状态,对精神运动性发作也有效,但对小发作无效。由于兴奋小脑,甚至可诱发小发作。

②在治疗量下,不产生中枢抑制(与巴比妥类不同),治疗期间不影响病人学习和工作。

③血药浓度差异大,易中毒或无效,有条件的最好在TDM下给药。

(2)治疗中枢疼痛综合征 可治疗三叉神经痛和舌咽神经痛等。

(3)抗心律失常 用于室性心律失常,特别是用于治疗强心苷中毒引起的心律失常(首选)。

【不良反应】

(1)局部刺激 口服:胃肠道反应,齿龈增生,是久用引起胶原代谢障碍,结缔组织增生所致。静注:可致静脉炎(少用)。

(2)神经毒性 口服过量:影响小脑和前庭功能,导致小脑-前庭系统功能失调,表现为眼球震颤、复视、共济失调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱,甚至昏睡、昏迷等。静脉注射过快:引起心律失常、血压下降。

(3)抑制叶酸肠吸收,抑制FH2还原酶,抑制造血功能。可用甲酰四氢叶酸治疗。

(4)过敏反应 皮肤瘙痒、皮疹。粒细胞减少,血小板减少,再障,肝功能损害。要定期检查血象。

(5)骨骼 诱导肝药酶活性,加速VitD代谢,引起软骨症、佝偻病。

(6)神经炎,精神异常,反跳现象。长期服用则可导致认知功能和记忆力下降。

(7)其他 男性乳腺发育,女性多毛症。

(8)致畸作用 引起婴儿妥因综合征(fetal hydantoin syndrome):小头、眼距过宽、斜视、智能障碍、唇裂、腭裂及先天性心脏病。

【药物相互作用】

(1)血浆蛋白结合:本品血浆蛋白结合率高(90%)。

(2)是肝药酶诱导剂,可降低避孕药、糖皮质激素、双香豆素等的疗效。与卡马西平相互降低浓度。与苯巴比妥合用复杂,可以诱导降低浓度,但有时苯妥英钠可提高苯巴比妥浓度(竞争抑制)。氯丙嗪、氯霉素、异烟肼、保泰松、某些磺胺类药等可抑制本品的代谢,使血药浓度增高,易导致共济失调、眼球震颤及其他中毒征象,所以合用时需谨慎。

苯巴比妥(phenobarbitone)

【药理作用】

在低于催眠剂量时即可产生抗癫痫作用。抑制病灶的异常放电,又阻止异常放电的扩散。

【作用特点】

(1)对大发作效果好,起效快,可作首选药之一。

苯巴比妥肌肉注射起效快,可用于控制症状和癫痫持续状态,较安全,疗效好。与苯妥英钠合用有协同作用。

对精神运动性发作、部分发作有效,但对小发作无效。

(2)毒性低和价格低廉。但苯巴比妥对患者认知功能有影响,引起记忆力下降,注意力、学习能力下降。

【不良反应】

有中枢抑制作用。在较大剂量可出现嗜睡、精神萎靡等副作用,用药初期较明显,长期使用则发生耐受性而自行消失。

有明显肝药酶诱导作用,是产生耐受性的机制之一。

扑米酮(primidone)

又名去氧苯比妥。

在体内转化成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺(PEMA)。均有抗癫痫作用,且消除较慢。长期服用本药有蓄积作用。

扑米酮对大发作及局限性发作疗效较好,与苯妥英钠合用有协同作用。不宜与苯巴比妥合用。

本药可引起镇静、嗜睡、眩晕、共济失调、复视、眼球震颤。偶尔有粒细胞减少、巨幼红细胞性贫血、血小板减少。用药期间检血象。严重肝、肾功能不全者禁用。

美芬妥因(mephenytoin)

主要用于抗癫痫大发作,不良反应较重,为次选药物。

乙苯妥英钠(ethotoin)。

作用较弱。主要用于辅助治疗癫痫大发作、复合局限性发作等。

乙琥胺(ethosuximide)

作用及作用机制:选择性对抗戊四唑引起的阵挛性惊厥。

【作用机制】

选择性阻断T-型钙通道。

抑制Na+-K+-ATP酶。

抑制GABA转氨酶。

【临床应用】

是治疗失神小发作的首选药物,对其他癫痫无效。对小发作疗效虽不如氯硝基安定,但副作用及耐受性的产生较后者为少,故为防治小发作的首选药。

【不良反应】

副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲缺乏和恶心、呕吐等。

偶见嗜酸粒细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重者可发生再生障碍性贫血。

表11-1 苯二氮alt类的抗癫痫作用

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广谱抗癫痫药物——对各类型癫痫都有疗效,对其他药物疗效不佳时可以选用。

丙戊酸钠(sodium valproate)

【作用及机制】

(1)抑制GABA转氨酶,提高谷氨酸脱羧酶的活性,抑制GABA的转运体,使脑内GABA含量增多。

(2)抑制Na+通道和L型Ca2+通道。

(3)作用于K+通道。

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图11-3 丙戊酸钠作用原理

【临床应用】

(1)对各种类型的癫痫发作有效。

(2)对失神小发作的疗效优于乙琥胺。

(3)对全身性肌强直性-阵挛性发作有效。

(4)混合型发作的首选药,即大发作合并小发作。

【不良反应】

严重毒性为肝功能损害,约有15%~30%的患者服药数日后出现肝功能异常,SGPT升高。12岁以下易发生致死性肝坏死。应定期检定肝功能。

卡马西平(carbamazepine,酰胺咪嗪)

【作用及应用】

(1)广普抗癫痫药,对精神运动性发作最有效,对大发作、局限性发作和混合型癫痫也有效,对小发作差。减轻精神异常,对伴有精神症状的癫痫尤为适宜。

(2)中枢性痛症(三叉神经痛和舌咽神经痛)优于苯妥英钠。

(3)锂盐无效的躁狂症以及抑郁症有效。

【作用机制】

抑制癫痫病灶内高频放电向外周神经元的扩散。

(1)降低Na+、Ca2+的通透性。

(2)增强GABA的功能。

【体内过程】

口服吸收不规则,在肝中代谢,因本品为药酶诱导剂,连续用药3~4周后,半衰期可缩短50%。

【不良反应】

小剂量比较安全。大剂量长时间使用可能有严重反应。

头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等,神经系统似苯妥英钠,一周消失。不影响认知功能。

骨髓抑制(再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少)、肝肾损害和心血管反应。顽固性失眠。皮疹红斑,剥脱性皮炎。

抗痫灵

是我国合成的广谱抗癫痫药,已有近20年的历史。

对各型癫痫均有不同程度的疗效,主要对大发作效果好。其作用机理可能与升高脑内5-HT含量有关。可辅助治疗各型癫痫,不良反应较少。

氟桂利嗪(flunarizine)

强效钙拮抗药(可用于治疗脑血管疾病),阻断T型和L型Ca2+通道,阻断神经细胞的病理性钙超载,还能阻断电压依赖性Na+通道,抑制细胞放电,抑制癫痫发作。近年来,发现它具有较强的抗惊厥作用,对抗电休克惊厥作用较强,而对戊四唑引起的阵挛性惊厥无效。

【适应证】

(1)临床适用于各型癫痫的辅助治疗。尤其对局限性发作、大发作效果较好。

(2)脑供血不足,椎动脉缺血,脑血栓形成后等。

(3)耳鸣,脑晕。

(4)偏头痛预防。

新抗癫痫药

托吡酯(topiramate):单糖磺酸基衍生物。

氨己烯酸(vigabatrin):GABA转氨酶抑制剂。

加巴喷丁(gabapentin):拟GABA药。

拉莫三嗪(lamotrigine)。

表11-2 抗癫痫药物的选择

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第二节 抗惊厥药

惊厥:各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状,表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。

发生原因:小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等,均可引起惊厥。

抗惊厥药:巴比妥类、水合氯醛、地西泮和硫酸镁等。

硫酸镁(magnesium sulfate)

特点:给药途径不同,作用性质、用途不同。

1.口服

口服硫酸镁,大部分不被吸收,可升高胃肠道内渗透压,肠腔容积增加,刺激肠蠕,产生导泻、利胆作用。临床用于驱虫、排毒、十二指肠胆汁引流等。

2.外用热敷

消炎去肿(局部作用)。

3.注射

肌注/静脉——①中枢抑制;②松弛骨骼肌;③扩张血管。

机理:Mg2+对抗Ca2+,使神经、肌肉、血管平滑肌兴奋性降低。

抗惊厥:主要用于孕毒症子痫、高血压等,也可用于破伤风等引起的惊厥。子痫是妊高征的最严重阶段,其特征是抽搐,由部分肌肉抽搐到全身抽搐,约1min后转入全身松弛昏迷状态,抽搐和昏迷反复交替。

【不良反应】

过量引起呼吸抑制、血压骤降,可导致死亡。

注意:①严格掌握剂量(滴注速度);②严密观察病人反应(呼吸、循环、肌张力、中枢反应等);③备用Ca2+剂抢救。

大纲要求

掌握苯妥英钠、卡马西平,乙虎胺、丙戊酸钠等常用抗癫痫药物的临床应用和不良反应。