第十三章　抗精神失常药

抗精神失常药通常分为以下四类：

抗精神病药（antipsychotic drugs），主要用于防治精神分裂症及其类似症状的药物。

抗躁狂药（antimanic drugs），主要用于防治躁狂症。

抗抑郁药（antidepressants），主要用于防治抑郁症。

抗焦虑药（antianxiety drug），主要用于防治焦虑症。

第一节　抗精神病药

抗精神病药（antipsychotic drugs）分类

精神分裂症（schizophrenia）

Ⅰ型：阳性症状为主。幻觉、妄想、思维紊乱，语言增多为主要表现。急性期多见。可能与皮质下D₂受体功能亢进有关。

Ⅱ型：阴性症状为主。情感淡漠、意志缺失、主动性缺乏，语言贫乏多为主要表现。慢性期多见。与额叶皮质D₁功能低下、5－HT功能的相对亢进有关。

同时，多伴有认知功能下降，注意力、记忆力、抽象思维等能力下降。

经典安定剂

对D₂受体的抑制作用很强，对阳性症状效果好；对阴性症状效果很弱。有严重的锥体外系副作用。

（1）吩噻嗪类：氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪。

（2）硫杂蒽类：泰尔登（氯丙硫蒽）。

（3）丁酰苯类：氟哌啶醇。

（4）其他。

非经典安定剂

对阳性和阴性症状都有效，几无帕金森症样副作用。

氯氮平、舒必利、奥氮平、维思通、喹硫平。

吩噻嗪类

氯丙嗪（chlorpromazine）

又名冬眠灵（wintermine），来源于苯海拉明－异丙嗪的“副作用”，1952年在法国治疗兴奋躁动病人获得成功，1954年进入美国。被《时代周刊》誉为20世纪对人类影响最大的五大医学发现之一。

【药理作用及临床应用】

氯丙嗪能阻断多种受体，主要阻断DA受体，对D₂的阻断大于对D₁的阻断。此外还可阻断α₁受体、M受体、H₁受体、5－HT受体。

1．对中枢神经系统的作用

（1）神经安定作用（neuroleptic effect）：对精神分裂症患者能迅速控制兴奋躁动症状（一次口服）。活动减少，感情淡漠和注意力下降，在安静环境下易入睡，但易唤醒，醒后神态清楚，随后又易入睡。安定作用可治疗敌意和攻击行为。抗H₁受体和抗α₁受体与安定作用有关。易产生耐药性。

（2）抗精神病作用：能消除患者的幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍，使病人恢复理智，情绪安定，生活自理。产生该作用需要连续用药6周到6个月。该作用无耐受性。

脑内DA神经系统

①黑质－纹状体系统（锥体外系）：调节运动功能。

②中脑－边缘系统：与人类精神、情绪活动有关。

③中脑－皮层系统：与人的思维、逻辑推理有关。

④结节－漏斗系统：调控垂体激素分泌。

与精神病有关的三条通路

中脑－边缘多巴胺通路：经多巴胺传导，中脑腹侧被盖部到边缘系统的通路。

中脑－皮质多巴胺通路：经多巴胺传导，中脑腹侧被盖部到前额皮质的通路。

皮质－边缘谷氨酸－γ－氨基丁酸通路：前额皮质到边缘系统的通路称皮质－边缘通路，先由谷氨酸能神经元传导，中途换为γ－氨基丁酸神经元，终止于边缘系统。

三条通路构成一个闭合环。

γ－氨基丁酸激活GABAR_A受体，抑制DA的释放。GABA释放不足时，中脑－边缘通路多巴胺脱抑制性释放，边缘系统D₂受体功能亢进，引起阳性症状。中脑腹侧被盖部的α₁受体兴奋能激活中脑－边缘多巴胺能通路，引发阳性症状。

氯丙嗪等吩噻嗪类抗精神病药物主要是通过阻断中脑－边缘系统和中脑－皮层系统D₂受体产生治疗阳性症状的作用。另外，阻断α₁受体，抑制中脑－边缘多巴胺能通路释放多巴胺，强化D₂受体阻断作用，有助于治疗阳性症状。

前额皮质背外侧部的多巴胺D₁受体功能不足与阴性和认知功能降低有关。阻断中脑－皮质通路突触前膜上的5－HT_2A受体，引起多巴胺脱抑制性释放，激动突触后膜上的D₁受体，治疗阴性症状、认知障碍、抑郁症状。阻断5－HT_2A受体，不阻断D₁受体是治疗阴性症状的基础。

氯丙嗪等典型抗精神病药可阻断D₁受体，不能治疗甚至加重阴性症状。抗胆碱、抗组胺H₁受体和拟γ－氨基丁酸A受体可能损害认知功能。

（3）镇吐作用：氯丙嗪有较强的镇吐作用。但不能对敌抗前庭刺激引起的呕吐。

①小剂量阻断延脑第四脑室底部的催吐化学感觉区的D₂受体。

②大剂量氯丙嗪可直接抑制呕吐中枢。

（4）对体温调节的作用：氯丙嗪对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，使其调节体温的能力降低，体温随外界环境温度而变化。可降低正常和发热者的体温，这与解热镇痛药只降低发热者体温不同。

（5）加强中枢抑制药的作用：加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇等药物的中枢神经抑制作用，严重者可危及生命。

但降低惊厥发作的阈限，兴奋脊髓运动神经元，可诱发癫痫和惊厥。癫痫病人禁用。

2．对植物神经系统的作用

（1）氯丙嗪能阻断肾上腺素α₁受体：可致血管扩张、血压下降，能翻转AD的升压效应。

连续用药可产生耐受性，且有较多副作用，故不适合于高血压的治疗。但可能引起低血压等不良反应。

（2）氯丙嗪阻断M胆碱受体作用较弱，可引起口干、便秘、视力模糊等副作用。

3．对内分泌系统的作用

阻断结节－漏斗系统中的D₂亚型受体影响下丘脑分泌多种激素的释放。特别是减少催乳素抑制因子的释放，催乳素释放增加，使乳房增大，甚至引起泌乳。促性腺激素释放减少，延迟排卵，性功能降低，女性男性化、多毛，皮肤变厚、变粗，肥胖，血脂升高等。

【临床应用】

1．治疗精神分裂症

（1）氯丙嗪主要用于Ⅰ型精神分裂症（精神运动性兴奋和幻觉妄想为主）的治疗，对急性患者效果显著。

（2）对慢性精神分裂症患者疗效较差，对Ⅱ型精神分裂症患者无效甚至可加重病情。

（3）氯丙嗪对其他各种原因引起的兴奋、躁动、紧张、幻觉和妄想等症状也有显著疗效；但剂量要小，症状控制后须立即停药。

（4）不能根治，需长期用药甚至终生治疗。

2．治疗呕吐和顽固性呃逆

氯丙嗪对多种药物（如洋地黄、吗啡、四环素等）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著的镇吐作用。对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效。

氯丙嗪对顽固性呃逆也有显著疗效。其机理可能是氯丙嗪抑制位于延脑与催化学感受区旁的呃逆中枢。

3．用于人工冬眠和低温麻醉

氯丙嗪与哌替啶、异丙嗪组成冬眠合剂，在物理降温（冰袋、冰浴）的配合下，进行人工冬眠，降低体温、基础代谢率和组织耗氧量，减轻机体对伤害性刺激的反应，提高机体对缺氧的耐受力，用于治疗抢救严重创伤、感染性休克、高热、惊厥等疾病。

也可用于低温麻醉，用于降低大手术时机体应激反应对机体的损伤。

【体内过程】

（1）口服吸收不规则，受多种因素影响，不同个体口服相同剂量氯丙嗪后，血浆药物浓度相差可达10倍以上，用药应个体化。

（2）约90％与血浆蛋白结合。

（3）下丘脑、基底神经节、丘脑和海马等部位浓度最高，脑内浓度可达血浆浓度的10倍。长期应用后在脂肪组织中有蓄积。

（4）主要在肝脏代谢，通过肾排泄。

【不良反应】

1．常见不良反应

（1）中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力等。

（2）M受体阻断症状：视力模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等。

（3）α₁受体阻断症状：鼻塞、血压下降、体位性低血压及反射性心悸等。

（4）局部刺激性较强，可用深部肌肉注射。静脉注射可致血栓性静脉炎，应以生理盐水或葡萄糖溶液稀释后缓慢注射。

2．锥体外系反应（EPA）

长期大量服用氯丙嗪可出现下列反应：

（1）帕金森综合征（parkinsonism）：表现为肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等。

（2）静坐不能（akathisia）：坐立不安、反复徘徊。

（3）急性肌张力障碍（acute dystonia）：用药后第一至第五天，由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者可出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难。

以上三种反应情况是由于氯丙嗪阻断了黑质－纹状体通路的D₂受体，使纹体中的DA功能减弱，ACh的功能增强而引起的。可用减少药量、停药来减轻或消除，也可用抗胆碱药苯海索缓解。

（4）迟发性运动障碍（tardive dyskinesia）：长期服用氯丙嗪后，部分患者还可引起一种特殊而持久的运动障碍。表现为口－面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失。其机理可能是因DA受体长期被阻断、受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜DA释放增加所致。骤停用药时易发生。此反应难以治疗，用抗胆碱药反使症状加重。抗DA药使此反应减轻，用氯氮平缓解。非典型药物阻断5－HT_2A受体会逆转D₂受体的阻断，D₂受体在纹状体的逆转，故很少引起EPA和迟发性运动障碍。

3．神经阻滞药恶性综合征（nueroleptic malignant syndrome, NMS）

发生率约为0.5％。死亡率高，约为20％，多因肺部感染死亡，多见于治疗早期和用药量较大时。可由持续兴奋、拒食、脱水、营养不良或环境温度过高诱发。

机制：可能与药物的锥体外系反应和体温调节障碍有关。

临床表现：为明显的帕金森综合征（肌肉强直、运动不能、木僵、缄默、发音和吞咽困难）和自主神经功能紊乱（多汗、流涎、血压不稳、心动过速）。可伴有高热和意识障碍。

实验室检查可见白细胞升高、血肌酐、磷酸激酶增高。

处理：停药、补液纠正酸碱平衡、降温和预防感染。

还可用多巴胺激动剂如L-dopa，金刚烷胺或溴隐停以及用肌肉松弛剂硝苯呋海因等缓解症状。

4．药源性精神异常

氯丙嗪本身可以引起精神异常，如意识障碍、萎靡、淡漠、兴奋、躁动、消极、抑郁、幻觉、妄想等，应与原有疾病加以鉴别，一旦发生，应立即减量或停药。

5．癫痫

氯丙嗪能降低惊厥阈，可诱发癫痫。

6．过敏反应

常见症状有皮疹、接触性皮炎。

7．心血管反应

低血压，心肌缺血（梗死），心律失常，易导致猝死。

8．内分泌紊乱

性功能降低，女性男性化、多毛，皮肤变厚、变粗，肥胖，血糖、血脂升高。

9．少数患者出现肝损害、黄疸，也可出现粒细胞减少、溶血性贫血和再生障碍性贫血等

10．急性中毒

一次口服大剂量氯丙嗪后可致急性中毒，患者出现昏睡、血压下降至休克水平，并出现心肌损害，如心动过速、心电图异常（P-R期间或Q-T间期延长，T波低平或倒置），此时应立即对症治疗。升高血压要用去甲肾上腺素，不能用肾上腺素。

【注意事项和禁忌证】

氯丙嗪可加强中枢抑制药（催眠药、麻醉药、镇痛药及醇）的作用。当与中枢抑制药合用时应适当减量，以免加深对中枢神经系统的抑制。

氯丙嗪能降低惊厥阈，可诱发癫痫，故有癫痫及惊厥史者禁用。

氯丙嗪能升高眼压，青光眼患者禁用。

昏迷及严重肝功能损害者禁用。

冠心病患者易致猝死，应慎用。

其他吩噻嗪类的作用见表13－1。

表13－1　吩噻类作用

硫杂蒽类（thioxanthenes）

氯普噻吨（chlorprothixene）

泰尔登（tardan）是本类药的代表，其特点如下：

抗精神病作用和锥体外系反应比氯丙嗪弱，但镇静、抗焦虑、抗抑郁症作用较强（结构与三环类抗抑郁药结构相似）。抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，故不良反应较轻。

氟普噻吨与氯普噻吨类似，但有激动作用，禁用于躁狂。

丁酰苯类

氟哌啶醇（haloperidol）

是非镇静作用的抗精神病药。能阻断D₂受体，抗精神病作用很强。锥体外系副作用发生率高、较重，但心血管副作用较轻，对肝功能影响小，几无镇静作用而保留其临床价值。

氟哌啶醇癸酸酯

又名安度利可。长效制剂，2周肌肉注射一次，对不配合治疗的病人尤为适用。

氟哌利多（氟哌啶，droperidol）

作用时间短，常与镇痛药芬太尼合用，产生镇痛、镇吐、安定、抗休克等作用，称神经阻滞镇痛术（神经安定镇痛术，neuroleptanalgesia）。用于小手术、内窥镜检查、烧伤清创、精神分裂症攻击行为等。

匹莫齐特

长效的抗精神病作用。对幻觉、妄想、淡漠效果好。轻度锥体外系症状，镇静、降压抗胆碱作用轻微。但易出现心肌缺血和心律失常，心脏病人禁用。

五氟利多

长效：是口服长效抗精神分裂症药，一次用药疗效可维持一周。其长效的原因可能与贮存于脂肪组织，从而缓慢释放入血有关。特别适用于慢性患者。锥体外系反应较常见。

非典型抗精神分裂症药物（atypical antipsychotic medication）：抗多巴胺D₂受体的强度弱于抗5－HT_2A受体。

氯氮平（clozepine）

【作用机理】

机理复杂，能特异性阻断中脑边缘系统和中脑皮层系统的D₄亚型受体以及阻断5－HT_2A受体，对D2亚型阻断作用较弱，还能阻断α受体、M受体、H受体等。

（1）对精神分裂症Ⅰ、Ⅱ型均有效。对Ⅰ型较好，疗效与氯丙嗪接近，对其他药无效的病例仍有效。对Ⅱ型稍差，对情感淡漠和逻辑思维障碍的改善较差。可用于精神分裂症。

氯氮平可通过阻断D₂受体、α₁受体、激动M₄受体、谷氨酸受体（短期）和γ－氨基丁酸B受体五种机制治疗阳性症状，故在非典型抗精神病药物中对阳性症状最好。

氯氮平除改善精神病阳性症状外，还在中脑－皮质多巴胺通路突触前膜上阻断5－HT_2A受体，引起多巴胺脱抑制性释放增加。多巴胺增加能激动前额皮质突触后膜上的D₁受体，改善阴性、认知和抑郁症状。

（2）见效迅速，在1周内见效者70％，2周内见效者90％。

（3）几乎无锥体外系反应（对D₂、D₃无阻断作用），可明显改善其他药物引起的迟发性运动障碍。无内分泌障碍，如高催乳素症。

【不良反应】

M受体阻断症状，α受体阻断症状如鼻塞、血压下降、体位性低血压及反射性心悸、心损害等与氯丙嗪接近。抽搐的发生率远大于氯丙嗪，易诱发癫痫等。此外，有肝脏毒性，可致体重增加，可能致畸。

严重的不良反应是引起粒细胞减少，偶有粒细胞缺乏、再障，可能由免疫反应引起，发生率为1％～2％。我国较少见。

奥氮平（olanzapine）

【机理作用】

与氯氮平相似。对阴性症状疗效更好，特别是改善情感、认知作用突出。

优点是无粒细胞减少、更安全，过量也无生命危险。

【副作用】

肥胖和体重增加。

舒必利（sulpiride）

具有非典型特征的典型抗精神病药。舒必利对中脑－边缘系统的D₂受体有高度亲合力，阻断突触前膜上的D₂受体，引起多巴胺脱抑制性释放，增高DA更新和活性，激动前额皮质突触后膜D₁受体，改善阴性和抑郁症状。其他典型抗精神病药同时阻断D₁受体，故不改善阴性和抑郁症状，甚至加重阴性和抑郁症状。

具有“活化振奋”和抗抑郁作用，对阴性症状、紧张型疗效突出。作用强，疗效好，有“药物电休克”之称。对长期用其他药物无效的难治性病例也有一定疗效。

奏效快：1～2周见效。

镇吐很强。

【不良反应】

对M受体、α受体等无阻断作用，不良反应较少。主要有：

（1）增量过快时，可有一过性心电图改变、血压升高或降低、胸闷、脉频、失眠、焦躁、不安、头痛、发热、出汗、排尿困难等，这与其升高儿茶酚胺有关。

（2）对纹状体D₂受体的亲合力较低，锥体外系反应低，有时可见轻度的锥体外系不良反应。

（3）高催乳素血症（泌乳）、性功能下降、体重增加等。

躁狂症、高血压、嗜铬细胞瘤患者禁用（升高儿茶酚胺）。

洛沙平（loxapine）

洛沙平具有与氯氮平相似的化学结构，而药理机制、临床疗效和不良反应均与传统抗精神病药氯丙嗪相近。在治疗精神分裂症的阴性症状、偏执症状以及强迫性神经症方面，该药具有一定的优越性，尤其对兴奋、攻击性行为的精神分裂症有效。对阴性症状也有效。

有震颠、僵直、流涎、静坐不能、吞咽困难等帕金森氏症样反应，但症状通常不严重。

吗茚酮（molindone）

与氯丙嗪相似，但更强。镇静作用弱，有兴奋作用，不可用于兴奋、躁动病人。

主要用于治疗急、慢性精神分裂症。

锥体外系不良反应比氯丙嗪多，还有失眠、烦躁不安、头痛、头昏、视力模糊、口干、恶心、心动过速。低血压少见。

利培酮（risperidone）

商品名维思通（risperdone）。

【特点】

阻断5－HT₂受体和DA₂受体，以阻断5－HT受体为主，也阻断α受体等。阻断5－HT_2A受体，导致多巴胺脱抑制性释放增加，激动前额皮质D₁受体，改善阴性症状和认知障碍。适用于急、慢性精神分裂症，对阳性、阴性症状均有效，特别是对阴性症状疗效突出，与舒必利近似。不影响甚至可改善认知功能。

副反应小而安全，锥体外系反应及抗胆碱反应轻，病人乐于接受，用药方便。对血糖影响小，但增高血脂和向心性肥胖。

目前已成为一线药物，是治疗阴性症状的首选药物，也是治疗阳性症状的一线药物之一。

齐拉西酮（ziprasidone）

5－羟色胺和多巴胺受体拮抗剂，特别是对5－HT_A2和D₂受体亲合力强。

对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效，可改善阳性症状，但改善阴性症状更突出，提高认知功能。

不良反应小于现有的所有不典型抗精神病药。锥体外系症状轻，耐受性明显提高。不引起体重增加和血清泌乳素升高。

奎硫平（奎的平、启维）

可阻断中枢多巴胺D₁、D₂和5－HT_2A、5－HT_1A等多种受体，与5－HT/DA受体结合率之比为2∶1，是非典型抗精神病药物中最高的。

很少有EPS效应。运动系统障碍、高泌乳素血症的发生率显著降低。奎硫平对血糖、血脂、性功能、肥胖影响较小。

表13－2　抗精神病药的主要特点

第二节　抗抑郁症药

躁狂抑郁症又称情感性精神障碍（affective disorders），是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。躁狂或抑郁两者之一反复发作——单相型，躁狂和抑郁两者交替发作——双相型。

1．情感性精神障碍发病机制（单胺学说）

5－羟色胺（5HT）减少＋去甲肾上腺素（NA）增加躁狂症（mania）：情绪高涨，联想增多，活动增多。

5－羟色胺（5HT）减少＋去甲肾上腺素（NA）减少抑郁（depression）：情绪低落，思维迟缓，意志衰退，失眠，自责，自杀。

2．药物治疗学基础（按单胺学说理论）

凡能提高中枢5－HT功能，提高NA功能——抗抑郁症。

凡能提高中枢5－HT功能，降低NA功能——抗躁狂症。

抗抑郁症药（anti-depressants）

目前主要有以下几类：

（1）非选择性单胺再摄取抑制药：三环类，如丙米嗪。

（2）单胺氧化酶抑制剂（MAOT）：司来吉兰。

（3）NA再摄取抑制剂：马普替林，地昔帕明。

（4）5－HT再摄取抑制剂：氟西汀。

（5）NA及5－HT再摄取抑制剂（SNRIs）：文拉法辛

（6）NA和特异性5－HT受体拮抗剂（NaSSA）：米氮平。

一、三环类抗抑郁药（tricycle antidepressants, TCAs）

药物结构中都具有2个苯环和1个杂环，故统称为三环类抗抑郁药。有丙咪嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）、多塞平（多虑平，doxepin）、氯米帕明（clomipramine）、曲米帕明（trimipramine）等。

该类药物不良反应较多，地位下降，但在发展中国家仍作为一线用药。

米帕明［又称丙咪嗪（imipramine）］

（1）对中枢神经系统作用　正常人服用无提高情绪作用。抑郁症病人连续服药后出现精神振奋现象，2～3周后疗效显著，故不能应急治疗。对内因性抑郁症最有效，有效率为60％～80％；外因性抑郁症次之，约为60％。

（2）治疗遗尿症。

（3）焦虑和恐惧症。

【作用机制】

机理复杂：主要阻断神经末梢对NA、5－HT的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，促进突触传递功能而发挥抗抑郁作用。但该抗抑郁作用较慢，需数周之久。

新的理论认为，抑郁症的成因可能不是5－羟色胺水平低下，而是某些特定的脑细胞萎缩。5－羟色胺水平的提高，会使大脑海马状突起发生一系列生化反应，大脑产生BDNF（脑源性神经营养因子）。BDNF会使海马状突起的神经细胞延伸开来，同周围的细胞建立新的联系。这个过程需要一些时间。

【对植物神经系统的作用】

治疗量丙咪嗪有明显阻断M胆碱受体的作用，表现为视力模糊、口干、便秘和尿潴留等不良反应。因抗抑郁药易致尿潴留和升高眼内压，故前列腺肥大及青光眼患者禁用。

【对心血管系统的作用】

还能阻断α受体、M受体、H受体、钠通道（与心脏毒性有关）。治疗量丙咪嗪可降低血压，引起心律失常，其中心动过速较常见。心电图可出现T波倒置或低平。阻断单胺类再摄取引起心肌中NA浓度升高。丙咪嗪对心肌有奎尼丁样直接抑制效应，故心血管病患者慎用。

【不良反应】

（1）阻断M胆碱受体　视力模糊、口干、便秘和尿潴留等不良反应。

（2）心血管系统　低血压，心动过速等心律失常，心肌缺血。

（3）神经系统反应　多汗、无力、头晕、失眠、反射亢进、共济失调、头晕、目眩等。连用数天后，这些症状可能加重，甚至出现注意力不集中和思维能力下降。

（4）其他反应　阳痿，体重增加，皮疹，肝功能异常，粒细胞缺乏症。

【药物相互作用】

三环类与血浆蛋白的结合能被苯妥英钠、保泰松、阿司匹林、东莨菪碱和吩噻嗪竞争而减少，引起血浆游离药物浓度升高，毒性增加。

和单胺氧化酶抑制剂（MAOI）合用，可引起血压明显升高、高热和惊厥。这是由于三环类抑制NA再摄取、MAOI减少对NA灭活，最终使NA浓度增高所致。

三环类还能增强中枢抑制药的作用，与抗精神病药、抗震颤麻痹药合用时其抗胆碱作用可相互增强。

此外，还能对抗胍乙啶及可乐定的降压作用。

三环类抗抑郁药各有特点：丙咪嗪有明显的抗抑郁作用；阿米替林和多虑平具有抗抑郁和镇静作用，适用于焦虑抑郁状态，对心血管的作用较少，故适用于老年人；氯米帕明（clomipramine）有抗强迫症作用，是第一个抗强迫症药。

表13－3　三环类抗抑郁药作用比较

二、单胺氧化酶抑制剂

吗氯贝胺（meclobemide）

可逆性选择性抑制单胺氧化酶（MAO－A），增高NE、DA和5－HT在突触间隙中的浓度。

不良反应虽然低于一般MAOI，但不宜作为一线用药，仅用于非典型抑郁或难治性抑郁的最后选择。

躁狂症患者、嗜铬细胞瘤、甲状腺亢进患者禁用。

三、去甲肾上腺素再摄取抑制剂

地昔帕明（去甲丙咪嗪，desipramine）

主要抑制去甲肾上腺素再摄取。比对5－HT的影响强100倍。由于去甲肾上腺素再摄取减少，突触间隙中去甲肾上腺素浓度增高，产生抗抑郁作用。振奋激活是三环类药物中最强的。

镇静作用与抗胆碱作用弱，降低血压作用较轻，不良反应较轻。

马普替林（maprotiline）

本品为四环类抗抑郁药。主要作用在于选择性抑制外周和中枢神经去甲肾上腺素再摄取，而对5－HT再摄取无影响。由于突触间隙中去甲肾上腺素浓度增高，产生抗抑郁作用。用药2～3周才能发挥作用。

兼有抗焦虑作用。镇静、抗胆碱、降低血压作用较轻。

其他NE再摄取抑制剂：

（1）去甲替林：显效快，镇静作用较强，适用于伴有紧张、焦虑的抑郁症患者，亦可用于焦虑状态。对耐药性重型抑郁病人，去甲替林可能有效。

（2）普罗替林：镇静作用较弱，用于抑郁症，但可能加重焦虑症状。

（3）阿莫沙平：具有与丙米嗪相似的抗抑郁作用，但起效快，对心脏毒性低，抗胆碱作用与镇静作用弱。有安定作用，也有泌乳、运动障碍等锥体外系症状不良反应。

四、选择性5－HT重吸收抑制剂（SSRI）

能高度选择性抑制突触前膜对5－HT的再摄取，对NE的再摄取影响很小，不良反应小。有：氟西汀（flucoxetine）（进口药名：百优解；国产药名：优克，开克，奥麦伦），帕罗西汀（paroxetine）（赛乐特），舍曲林（sertraline）（左洛复），氟伏沙明（fluvoxamine）（兰释），西酞普兰（citalopram）（喜普妙）。这5种药物已成为治疗抑郁症的一线药。

氟西汀（flucoxetine, prozac）

氟西汀能高度选择性抑制突触前膜对5－HT的再摄取，对NE的再摄取影响很小，是20世纪80年代晚期研制出的一种抗抑郁药。特点：

（1）疗效好，抗抑郁与三环类相似，适用于各型抑郁症，尤宜用于老年抑郁症。对重度病人有效率达70％～75％，对一种SSRI无效时换用其他SSRI仍可有效。这类药品需要几周时间才开始见效。

（2）有抗焦虑作用，还可用于强迫症、广泛性焦虑障碍、恐慌症、神经性贪食症等的治疗。

（3）抗胆碱能及心血管副反应小，主要有消化不良、失眠、体重下降、性功能减退等副作用。有时可能诱发轻躁症。大剂量可诱发癫痫、幻觉等，甚至致杀人。

（4）安全提高，过量也无生命危险，这对抑郁症病人特别重要。

（5）半衰期长，可1日服1次。安全、有效和易于耐受，在许多国家已经成为治疗抑郁症的首选药物。

本类药物与MAOI合用，可能引起“5－HT综合征”。初期不安，激惹，恶心，呕吐，腹泻；继而高热，肌肉强直，痉挛，震颤，中枢兴奋，植物神经紊乱，心动过速，血压升高等；最后意识模糊，昏迷，死亡。

禁与MAOI合用：停MAOI改氟西汀治疗至少间隔2周，从氟西汀改用MAOI至少需要间隔5周。与5－HT强化剂合用也容易出现。

五、NE及5－HT再摄取抑制剂（SNRIs）

文拉法辛（venlafaxine）

为二环结构。

【作用机制】

既抑制5－HT的再摄取，又抑制NE的再摄取，具有双重作用。与TCAs的不同之处在于：除了对5－HT及NE再摄取的抑制作用外，对α₁、胆碱能及组胺受体无亲合力，具有选择性作用。该药优势在于：

（1）抗抑郁作用起效快，在服用后2周内即见效。

（2）对治疗住院的严重抑郁症疗效好；可能获得更高的临床治愈率。有抗焦虑作用。

（3）对肝药酶CYP－2－D－6的作用小。

【不良反应】

恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿和射精障碍。不良反应的发生与剂量有关。

SNRIs类新药还包括milnacipran和duloxetine。

六、NE能和特异性5－HT能抗抑郁药（NaSSA）

米氮平（mirtazapine）（瑞美隆）

米氮平的两种旋光对映体都具有抗抑郁活性，左旋体阻断α₂和5－HT_2A受体，右旋体阻断5－HT₃受体。抗组织胺H₁受体的特性起着镇静作用。

阻断中枢的突触前α₂受体（负反馈）拮抗剂，增加NE、5－HT释放。能选择性兴奋5－HT₁受体，产生抗抑郁和抗焦虑作用，阻断中枢5－HT_2A、5－HT_2C（焦虑）、5－HT₃（避免了胃肠道反应和性功能障碍）。

不良反应少，有较好的耐受性。几乎无抗胆碱能作用，几乎无焦虑、恶心、性功能障碍等不良反应。治疗剂量对心血管系统无影响（有时引起体位性低血压与拮抗α₁受体有关）。

NaSSA可能是一类很有潜力的抗抑郁药，但需进一步积累临床资料。

第三节　抗躁狂症药

躁狂症（mania）

发作时患者情绪高涨，联想敏捷，活动增多。

抗躁狂症药包括：

（1）抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸盐，拉莫三嗪。

（2）抗精神分裂症药：氯丙嗪、氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平、利培酮等。

典型抗躁狂症药是锂制剂。

碳酸锂（lithium carbonate）

于1817年发现，原先用于治疗痛风。1949年，Cade发现碳酸锂的镇静作用，首先应用于躁狂病人，但毒性较大。20世纪60年代，有了血锂浓度的测定后，其价值重新得到肯定。至今仍是双相情感障碍躁狂发作和预防复发的首选药物。

口服吸收快而完全，F为100％，V_d为0.8L/kg，CL为0.35ml/（min·kg），t_1/2为12～24h。通过血脑屏障慢，显效较慢。80％由肾小球滤过的锂在近曲小管与钠竞争重吸收，故增加钠摄入可促进其排泄，缺钠可导致体内锂潴留，引起中毒。与氨茶碱、咖啡因或碳酸氢钠合用，可增加本品的尿排出量，降低血药浓度和药效。

治疗躁狂症：对躁狂症发作者则有显著疗效，使言语、行为恢复正常，是治疗躁狂症的首选药。对严重急性躁狂患者，先与氯丙嗪或氟哌啶合用，急性症状控制后再单用碳酸锂维持。对精神分裂症的兴奋躁动也有效。

【作用机制】

在治疗浓度抑制Na⁺的作用，抑制去极化。抑制Ca²⁺依赖的NA和DA从神经末梢释放，促进再摄取，并增加其灭活。

【不良反应】

恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肌肉无力、肢体震颤、口干、多尿。有抗甲状腺作用。

中毒：脑病综合征（意识模糊，震颤、癫痫发作）乃至昏迷、休克、肾脏损害，甚至死亡。出现上述情况立即停药，静注氨茶碱，以促进锂的排泄。

锂盐中毒预防

每日进行血锂浓度监测，并调整剂量。

安全范围：0.8～1.2mmol/L（治疗浓度）。＞1.5mmol/L，出现中毒。＞2.0mmol/L，严重中毒。

用药期间保持钠的摄入量，避免使用排钠利尿剂。

锂盐中毒的抢救措施

中毒时无解毒药。可采取各种措施促进锂排出，立即停药，洗胃导泻。补生理盐水，促锂盐排出。必要时血透。

大纲要求

1．掌握氯丙嗪药理作用、临床应用及不良反应。

2．熟悉其他抗精神病药物的特点。

3．掌握丙咪嗪药理作用及临床应用。

4．了解其他抗抑郁药的作用特点。

5．掌握碳酸锂的药理作用及不良反应。