第十五章 解热镇痛抗炎药

解热镇痛抗炎药:能解热镇痛,其中大多数具有抗炎、抗风湿作用的药物,也称为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)。

一、共同的作用机制

1971年,Vane等人发现阿司匹林等药物都可以抑制一种名为cyclooxygenase蛋白质(简称COX),即环氧化酶,进而阻断前列腺素(prostaglandin, PG)的生物合成(图15-1)。Vane与发现前列腺素的Bergstrom、Samuelsson一起赢得了1982年诺贝尔生理暨医学奖。

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图15-1 前列腺素的作用

表15-1 环氧化酶的两个同工酶

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【共同的药理作用】

1.解热作用

可降低发热者的体温,使病人的体温恢复正常。对正常人的体温无影响。其机制为抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成,纠正体温调定点上调引起的发热(图15-2)。

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图15-2 解热镇痛药的解热机理

表15-2 NSAIDs解热与氯丙嗪降温作用比较

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2.镇痛作用

中等强度的镇痛作用,无成瘾性。机制为抑制炎症致痛因子和疼痛增敏因子前列腺素的合成(图15-3)。

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图15-3 解热镇痛药的镇痛机制

【镇痛作用特点】

(1)适用于中等程度的疼痛,如牙痛、头痛、肌肉痛、神经痛、关节痛以及痛经等慢性钝痛。

(2)无欣快现象,无呼吸抑制作用。

(3)长期应用一般不产生耐受性和依赖性。

表15-3 解热镇痛药与镇痛药镇痛作用比较

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3.抗炎作用

抑制炎症因子前列腺素的合成,具有消炎、抗风湿作用,对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效确切(图15-4)。

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图15-4 解热镇痛药的抗炎机制

二、共同的不良反应

(一)胃肠道反应

(1)直接刺激胃上皮细胞,恶心,呕吐,上腹不适,饭后服用可减轻。

(2)高浓度(抗风湿剂量)可刺激延脑催吐化学感受区(CTZ),可致恶心、呕吐。

(3)PGs对胃黏膜有保护作用,长期抑制PGs合成可诱发糜烂性胃炎、胃溃疡、上消化道出血、穿孔,故溃疡病患者禁用。

(二)损害肾功能

前列腺素具有调节肾血流、增加肾小球滤过率、抑制血小板聚集及促进钠排泄等作用。使用NSAIDs会引起肾脏损害,急性肾功能不全、间质性肾炎及肾坏死等。早期症状为浮肿、血钾升高。

(三)增加心血管不良反应

可增加心血管不良反应事件的发生率和死亡率。禁用于有凝血障碍或出血倾向的病人,以及术前、产前等。

三、解热镇痛药的分类

1.按药物对环氧酶作用的选择性分类

(1)非选择性COX抑制药。

(2)选择性COX-2抑制药。

2.按化学结构分类

(1)水杨酸类。

(2)苯胺类。

(3)呲唑酮类。

(4)其他有机酸类。

第一节 非选择性环氧酶抑制药

水杨酸类:水杨酸钠、乙酰水杨酸等。水杨酸钠因刺激性太大,仅供外用。

阿司匹林(aspirin),乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)

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【体内过程】

(1)口服吸收迅速。弱有机酸,吸收后被水解为乙酸和水杨酸。

(2)分布广:Vd为170ml/gk,大剂量时血浆蛋白饱和,Vd为500ml/gk。

(3)肝脏代谢:小剂量时,按一级动力学消除,水杨酸t1/2为2~3h(阿司匹林t1/2为15min)。大剂量时,按零级动力学消除,水杨酸t1/2为15~303h。

(4)从肾脏排出。

【药理作用及临床应用】

1.解热镇痛

常用剂量(0.5g)具有明显的解热镇痛作用。也可与其他药物配成复方(APC、去痛片),用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。

2.抗炎、抗风湿

大剂量(每日3~5g)有明显消炎抗风湿作用,使急性风湿热患者退热,关节红、肿、痛缓解,血沉下降,主观感觉良好,是临床首选药之一。

3.抗血栓形成

小剂量阿司匹林(50~100mg)可用于防止血栓形成(心梗,脑血栓,深静脉血栓),长期应用可降低死亡率。

作用机制:TXA2和PGI2是生理性对抗物,血小板产生的TXA2能促进血小板聚集、血管收缩。血管内皮产生的前列环素(PGI2)能扩张血管,抑制血小板聚集。TXA2/ PGI2平衡失调,可导致血栓的形成。小剂量(30~75mg/d)阿司匹林有独特的乙酰化作用,能不可逆地抑制血小板COX,使TXA2的合成减少,但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林抑制血管壁COX,使PGI2的生成减少,反促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时,用量不宜过大。

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图15-5 阿司匹林的抗血小板机制

(阿司匹林不可逆的乙酰化环氧化酶活性中心的丝氨酸,抑制环氧化酶)

4.治疗妊毒症

妊毒症与PGI2/TXA2严重比例失调有关。阿司匹林可抑制TXA2合成,对先兆子痫有显著疗效。

5.其他

还可用于胆道蛔虫症、痛风(促进尿酸排泄)、老年性痴呆、肿瘤等(争论)。

【不良反应】

1.胃肠道反应

恶心、呕吐、上腹不适。长期使用可损伤胃黏膜,诱发糜烂性胃炎、胃溃疡、上消化道出血。

2.凝血障碍

出血倾向多见。有凝血障碍或出血倾向的病人,以及术前、产前等不宜使用。

3.水杨酸反应

剂量过大导致中毒反应:头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退等,总称为水杨酸反应。应停药,碱化尿液,加速排出。

4.过敏反应

轻者皮疹,严重者可出现阿司匹林哮喘。禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者。

5.瑞夷综合征(reye's syndrome)

少见,但后果严重,肝衰竭合并脑病。以儿童、青年伴水痘,流行性感冒等病毒感染者多见。儿童病毒感染发热禁用水杨酸类。

【药物相互作用】

(1)阿司匹林可与香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠、糖皮质激素发生血浆白蛋白竞争性结合和置换。

(2)与甲氨蝶呤、呋塞米等弱酸类药物竞争肾小管主动分泌的载体。

(3)氨茶碱、碳酸氢钠碱性药物可加速阿司匹林的排泄。

对乙酰氨基酚(acetaminophen)

又名醋氨酚、扑热息痛,是非那西丁在体内的代谢产物,但作用较非那西丁强、毒副作用少。非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害,故已少用。

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图15-6 肝坏死

【作用和应用】

对乙酰氨基酚的解热镇痛作用与阿司匹林相似。抗炎作用很弱,无临床使用价值。

【不良反应】

治疗量不良反应少见,安全可靠,是非处方药OTC(over the counter)。

大量使用可引起急性肝坏死。长期使用,少数人可致肾毒性。

吲哚美辛(indomethacin)

最强的COX抑制药之一。具有显著的抗炎、解热、镇痛作用。

不良反应严重,不作为常用药使用,仅用于其他药物疗效不显著的病例。可用于癌性及其他难以控制的发热。用栓剂或缓释片可减少不良反应的发生。

芳基丙酸类:布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、恶丙嗪等。

布洛芬(ibuprofen, brufen)布洛芬缓释胶囊(芬必得,Fenbid)

抑制前列腺素合成酶,也抑制体内炎症刺激的活性物质白细胞和溶酶体的释放,具有较强的抗炎、抗风湿及解热镇痛作用。镇痛作用较强,比阿司匹林大16~32倍;使痛觉冲动减少,痛觉受体的敏感性降低,退热作用与阿司匹林相似但作用较之更持久。

【临床应用】

1.主要用于风湿性和类风湿性关节炎

为当今临床抗炎症性关节疾病的首选药。

2.镇痛

用于牙痛和术后疼痛、扭伤、劳损、下腰疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎、痛风。缓解头痛比阿司匹林、扑热息痛疗效佳。治疗月经不调、痛经效果明显。

3.解热

各种发热。

4.抗肿瘤

美国波士顿大学医学院的沃夫博士在试验中发现,布洛芬能杀死单个肿瘤细胞。患有结肠癌的小鼠每天吃小剂量的布洛芬,其死亡率可以从100%降低到20%。如果将布洛芬与抗癌药依立替康合用,死亡率可以降至10%。经常服用这类药物的病人,不容易得结肠癌。

【不良反应】

胃肠道反应很少,病人较易耐受,但长期服用仍应注意胃肠出血和溃疡。偶见视力模糊、头痛和眩晕。

循证医学资料表明,布洛芬的缓释制剂芬必得会增加心血管事件。FDA要求所有其他非甾体消炎类处方药的制造商修改说明书,加上同样的黑框警示,提醒使用这类药物相关的潜在增加心血管事件和胃肠道出血事件的风险,其中包括常用的萘普生、扶他林、芬必得、西乐葆等。

第二节 选择性环氧酶-2抑制药——新一代抗炎药

塞来昔布(celecoxib,西乐葆)

伐地昔布(benzenesulfonamide)

罗非昔布(rofecoxib,万络)

尼美舒利(nimesulide)

美洛昔康(meloxicom)

新型NSAID,较高的选择性抑制COX-2。抗炎作用强、胃肠道不良反应小。用于类风湿关节炎和骨关节炎等。但循证医学资料表明,长期使用选择性COX-2抑制剂增加心血管及血栓相关不良事件。治疗前应认真权衡利益风险。有高血压和(或)心力衰竭(如液体潴留和水肿)病史的患者应慎用或禁用。

大纲要求

1.掌握解热镇痛抗炎药的共同作用机制、临床应用和不良反应。

2.掌握解热镇痛抗炎药的分类和代表性药物。

3.掌握水杨酸类药物药理作用及临床应用。