第四篇　心血管系统药物

第十七章　钙通道阻断剂

钙通道阻断剂（calcium channel blockers, CCBs），也称慢通道阻滞剂（slow channel blocker），或钙拮抗剂（calcium antagonist），是指能特异性阻滞钙通道，使Ca²⁺内流减少的一类有机化合物。

一、钙拮抗药的分类

世界卫生组织（WHO）的分类（1987）：

1．选择性钙拮抗药（作用于L－型钙通道）

（1）苯烷胺类：维拉帕米（verapamil）。

（2）二氢吡啶类：硝苯地平（nifedipine）。

（3）苯硫类：地尔硫（diltiazem）等。

2．非选择性钙拮抗药

（1）二苯哌嗪类：氟桂利嗪。

（2）普尼拉明类。

（3）其他类。

二、钙通道阻滞剂药理作用

1．对心脏作用

（1）负性肌力作用

维拉帕米和地尔硫抑制作用强；二氢吡啶类弱，血压下降反射性兴奋可掩盖对心脏的抑制作用。负性肌力作用可能诱发心衰。

（2）负性传导和频率作用

维拉帕米抑制窦房结和房室结0相除极、减慢传导速度、延长ERP和降低自律性，心率适度降低。地尔硫对房室结结传导作用弱于维拉帕米，但对窦房结抑制作用较强。二氢吡啶类抑制窦房结和房室结作用弱，甚至血压下降反射性加快心率和传导。

减慢心率的钙拮抗药（维拉帕米，地尔硫）可用于抗室上性心律失常（房颤，房扑，阵发性心动过速）。但二氢吡啶类会加快心率，禁用于上述心律失常。

2．对平滑肌的作用

（1）血管平滑肌对细胞外Ca²⁺依赖性明显，因此，钙拮抗剂对外周小动脉、冠状血管包括脑血管均有明显的扩张作用。维拉帕米扩冠作用弱于二氢吡啶类和地尔硫，扩外周血管作用介于两者之间。钙拮抗剂的临床主要用于扩血管作用。

（2）其他平滑肌

松弛支气管平滑肌和胃肠平滑肌均比较弱，几乎没有临床用途。

3．抗动脉粥样硬化作用

（1）减少钙内流，减轻了Ca²⁺超载所造成的动脉壁损害。

（2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性。

（3）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。

（4）硝苯地平可降低细胞内胆固醇水平。

4．对红细胞、血小板结构与功能的影响

（1）减少钙超载，保护红细胞。

（2）抑制血小板聚集。

5．对肾脏功能的影响

钙通道阻滞药舒张血管、降低血压的同时，能明显增加肾血流，不伴有水、钠潴留。有轻度排钠利尿作用。

【体内过程】

几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后由肾脏排除。维拉帕米和地尔硫的首过消除明显，与硝苯地平相比，生物利用度较低。

表17－1　三种代表性的钙通道阻滞药的主要药代动力学参数

【临床应用】

（1）高血压　二氢吡啶类等钙拮抗剂是治疗高血压的一线药物。

（2）心绞痛　特别适合于治疗变异型心绞痛。

（3）心律失常　维拉帕米、地尔硫卓可用于治疗室上性心动过速等过速性心律失常。

（4）脑血管疾病　尼莫地平可选择性扩张脑血管，用于治疗脑缺血等疾病。

（5）其他　外周血管痉挛性疾病，预防动脉粥样硬化、偏头痛。

【不良反应与注意事项】

没有β受体阻断药的收缩支气管、血管及对血脂等的不良反应。

（1）胃肠道不适，便秘。

（2）面红、乏力、眩晕，头痛，踝部水肿，严重时可能下肢或全身水肿。关节、背、肌肉疼痛，可能与动脉过度扩张、静脉扩张不足造成毛细血管内压升高、渗出水肿、神经根水肿有关。

（3）低血压，心衰。钙通道阻滞药禁用于低血压、心衰。

（4）维拉帕米、地尔硫可引起心动过缓，传导阻滞。慎与β受体阻断药或强心苷合用。

（5）二氢吡啶类钙拮抗剂可引起心动过速、心绞痛发作。

第一节　常用钙拮抗药

一、选择性作用于血管的钙拮抗药

代表药有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等。

硝苯地平（nifedipine）

【药理作用】

（1）扩张血管大于对心脏的抑制作用约10倍，但抑制作用是DHP中最强的。

（2）常用剂量对心脏抑制较弱，常引起反射性心率增快。另一个缺点是作用维持短，控制血压不稳定。

【临床应用】

主要用于高血压、外周血管痉挛性疾病、无症状性心肌缺血和变异性心绞痛。

【不良反应】

头痛、面红、心悸、踝部水肿及低血压等，但长期使用可能导致死亡率升高。

尼莫地平（nimodipine）

【主要特点】

（1）脂溶性高，能很快透过血脑屏障。

（2）有强效的脑血管扩张作用，解除脑血管痉挛，增加脑血流量，改善脑循环。对脑血管有选择作用而降压作用较弱，故目前多用于脑血管病变的治疗。

（3）临床用于脑血管疾病治疗，如缺血性脑卒中、脑血管痉挛、脑血管灌注不足。也可治疗脑出血、蛛网膜下腔出血。尼莫地平并不增加血肿体积，对出血周围的缺血区有明显缩小作用。其机理可能与阻滞钙内流、减轻脑损害以及防治脑出血后引起的继发性脑血管痉挛等作用有关。还可以治疗痴呆、偏头痛等。

其他钙拮抗药

桂利嗪（cinnarizine），氟桂利嗪（flunarizine）

两药主要选择性舒张脑血管，解除其痉挛，能防止缺血缺氧后神经细胞内积蓄所致的细胞损害。可治疗脑血管功能障碍，如血管性痴呆及脑供血障碍，能改善记忆、增加智力。也用于治疗偏头痛及各种眩晕。

二、减慢心率的钙拮抗药

维拉帕米（verapamil），地尔硫（diltiazem）

【主要特点】

（1）两药相似，对心脏和血管都有抑制作用；在扩张外周血管的同时抑制心脏收缩力，减慢心率和传导，降低心脏氧耗量。地尔硫对窦房结较强，维拉帕米对房室结抑制较强。作用时间短。

（2）维拉帕米明显抑制非血管平滑肌的收缩，如胃肠平滑肌而引起便秘。

（3）主要用于室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚性心肌病等。

第二节　对钙通道阻断剂的评价

大量循证医学资料显示，长期应用第一代钙拮抗药包括二氢吡啶类的硝苯地平、尼卡地平等，苯烷胺类维拉帕米、苯硫类地尔硫等，治疗高血压、心衰、心绞痛后，病人的死亡率升高。

一、第一代钙拮抗剂

第一代钙拮抗剂的主要缺点：

（1）起效快，导致交感神经活性增高，心率加快，心脏耗氧量增加，冠脉供血减少，极易诱发心脏缺血和心律失常。

（2）作用持续时间短，需一日多次给药，不能稳定地控制血压，血压波动大，特别是不能覆盖下半夜和清晨，对上午血压、心肌缺血和心律失常控制不力。

（3）负性肌力和负性传导的作用易诱发心衰。

（4）促缺血作用：心率加快，冠脉灌注压过低，冠脉窃流（过度扩张小动脉导致非缺血区供血增加，缺血区供血减少）。

二、第二代钙拮抗剂

分为两个亚型：

第一亚型（Ⅱa）：是将第一代钙拮抗剂改为缓释（SR）或延释（ER）剂型。包括硝苯地平缓释，尼卡地平SR，维拉帕米SR，地尔硫SR。

第二亚型（Ⅱb）：主要是指改善了药动学和药效学性质的二氢吡啶类，如尼索地平、非洛地平、尼群地平、曼尼地平等。

第二代钙拮抗剂改善了药动学特性，作用时间延长，能较平稳和持续地降压，因骤然扩张血管而引起的不良反应减小。血管选择性加强，不易引起心衰等不良反应。但远期疗效仍然不能令人满意。

三、第三代钙拮抗剂

氨氯地平、拉西地平，克服了大多数第一代和第二代钙拮抗剂的缺点。它们具有以下特点：

1．氨氯地平和拉西地平是真正的长效药物

口服吸收好，生物利用度高。t_1/2达40～50h。作用维持时间长，每天只需服用一次。血药浓度波动小，可减少血压波动对器官造成的损害。

2．不会激动交感神经活性

能抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素，血浆儿茶酚胺下降。它们起效慢。氨氯地平与受体作用发生缓慢，扩张血管作用平稳，不会因血压急剧下降而诱发交感神经活性增强，可减轻由扩管所致的反射性心率加快、头痛、面红等症状。拉西地平的高亲脂性使其储存于血管细胞膜脂质层的深层，缓慢释放入钙通道所在的脂质层。

3．对心脏抑制作用弱

氨氯地平对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可安全地用于心力衰竭病人。促进缓激肽中介的NO形成，调节心肌氧耗量，防止或逆转心肌肥厚。目前是钙拮抗剂中仅有的2个可以用于心衰的药物。

4．抗动脉粥样硬化

氨氯地平对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。可抑制脂蛋白胆固醇受体表达，减少胆固醇在动脉壁的沉积，还可抑制血小板凝集，延缓动脉粥样硬化。氨氯地平已被证明能使高血压人群患新发糖尿病的几率减少34％。

拉西地平（lacidipine）具有抗氧化作用强、减少内皮损伤、促进NO的产生，还能抑制细胞因子的产生（特别是TNF－a, IL等），防止和逆转心脏血管重构。

常见的副作用有头痛、水肿、疲劳、失眠、恶心、腹痛、面红、心悸和头晕；瘙痒、皮疹、呼吸困难、无力、肌肉痉挛和疼痛、消化不良。

大纲要求

掌握钙拮抗剂的分类，以及各类代表性药物的主要临床应用和不良反应。