第二十章　抗心绞痛药

心绞痛是由各种原因引起的暂时性心肌缺血所导致的心前区剧痛症候群，最常见的病因是冠状动脉粥样硬化。心肌缺氧的代谢产物，如乳酸、缓激肽及K⁺等积聚，刺激神经末梢，经交感神经传入中枢而引发胸骨后或左前胸阵发性绞痛或闷痛，一般历时1～5min。

心绞痛可以分为：

（1）劳累性心绞痛　又分为：

①稳定型。

②初发型。

③恶化型（不稳定型）。

（2）自发性心绞痛　又分为：

①卧位型。

②变异型。

③中间综合征（急性冠状动脉功能不全）。

④梗死后心绞痛。

（3）混合性心绞痛　劳累性和自发性心绞痛混合出现。

一、影响心肌耗氧量的主要因素

（1）心率　即单位时间内的做功量。

（2）室壁张力

①收缩期：外周主力（高），等容收缩期时间（长），压力升高。

②舒张期：回心血量增加，心输出量减少（收缩力降低，舒张期容积增加，LVEDP增加），会增加舒张期心室张力、增加耗氧量。

（3）心肌收缩力　收缩力升高本身增加耗氧量，但可以通过增加心输出量，降低舒张期室壁张力，降低耗氧量。

（4）代谢　脂肪代谢比糖代谢需要更多的氧气。

二、影响冠脉供血的因素

（1）冠状动脉阻力　动脉痉挛、动脉硬化、血栓形成，都会引起冠脉阻力增加，供血减少。

（2）灌注压　可以用主动脉舒张压与左心室舒张期心内膜下压（LVEDP）之差估计灌注压。与回心血量、心输出量、心脏收缩力有关。

（3）供血时间　与心率有关。心率慢，舒张时间长，供血时间长。

（4）血液黏滞度升高，血流速度慢，供血会减少。

图20－1　心绞痛发病机制

常用药物分类：①硝酸酯类（nitrate esters）；②β受体阻断药；③钙通道阻滞药；④其他：曲美他嗪（trimetazidine）等。

三、硝酸酯类（nitrate esters）

●硝酸甘油（nitroglycerin）

●硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate）

●单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate）

●戊四硝酯（pentaerithrityl tetranitrate）

硝酸甘油（nitroglycerin）

本类药物用于治疗心绞痛已有一百多年的历史，疗效切实可靠。

【体内过程】

硝酸甘油口服易吸收，但“首过消除”较多（F为8％），不易达到有效血浆浓度，故不用口服给药。

舌下含片经口腔黏膜吸收，提高生物利用度（F为80％）。2～3min出现作用，维持20～30min。血浆半衰期为1～4min。硝酸甘油软膏（2％）：涂于前臂内侧皮肤（3～6h）。皮肤贴剂（transdermal adhesive patch）：贴于胸部皮肤（4～8h），使有效浓度维持较长时间。

【药理作用】

（1）扩张血管　舒张静脉血管，使心室容积缩小，心室壁张力下降，降低心脏前负荷，降低心肌耗氧量。

（2）舒张动脉血管，降低心脏后负荷，降低心肌耗氧量。但如果剂量过大，血压下降超过10mmHg，会引起反射性交感兴奋，心率加快，反而不利于抗心绞痛。

（3）改变心脏血液重新分布，有利于缺血区灌注。选择性舒张冠脉输送血管，增加心内膜下区血液灌注，降低耗氧量，促进血液重新分布，增加缺血区的灌注（图20－2）。

图20－2　硝酸甘油改变心肌血液重分布，有利于缺血区灌注

扩张小动脉的药物，如双嘧达莫（潘生丁），可能引起“冠脉窃流”（coronary steal），不利于心绞痛治疗（图20－3）。

图20－3　冠脉窃流

硝酸酯类扩张血管作用机制：硝酸酯类释放NO，NO能促进PGI2，促进降钙素基因相关肽CGRP的合成与释放（图20－4）。

图20－4　硝酸酯类药物松弛血管机制

（4）保护心肌细胞　NO、PGI2、降钙素基因相关肽等，可以直接保护心肌细胞，还可以抑制血小板功能，防止血栓形成。

缺点：剂量过大，血压下降超过10～15mmHg，可使：①冠状动脉灌注减少，减少心脏供血。②反射性心率加快，使心肌耗氧量增加，反而加重和诱发心绞痛，故应控制药量。

【临床应用】

（1）各型心绞痛　起效快，疗效确定，使用方便，安全，经济，可反复给药。尤其是稳定型心绞痛，硝酸甘油可作为首选药。

（2）急性心肌梗塞　硝酸甘油可降低心肌耗氧量，增加缺血区供血，缩小梗塞范围，但要控制用量，切勿使血压过低，以免冠脉灌注不足。

（3）心功能不全。

【不良反应】

（1）常见的不良反应与其扩张血管有关：面颊潮红及搏动性头痛等。扩张眼内血管而致眼内压升高，青光眼病人忌用。

（2）剂量过大时，血压下降超过1.3～2.0kPa（10～15mmHg），可使冠状动脉灌注减少，反射性心率加快，使心肌耗氧量增加，反而加重心绞痛，故应控制药量，必要时加服普萘洛尔，以减轻其不良反应。超大剂量还可引起高铁血红蛋白血症。

【耐受性】

硝酸甘油连续口服1～4周或持续24h（iv或透皮）易产生快速耐受性，不同的硝酸酯之间存在交叉耐受性，停药1～2周后可恢复敏感性。

为防止耐受性产生，现主张心绞痛患者用小剂量间断给药（每天的间隙期应大于8h）。

避免长期大量用药后突然停药，否则会发生反跳性心绞痛。

【硝酸甘油产生耐受性的机理】

20世纪70年代，Needleman曾提出“巯基耗竭”学说，即肌浆膜上含－SH的物质，在长期与硝酸甘油作用后，－SH量减少，其扩张血管作用随之减弱。近年用不含－SH的恩那普利或肼苯达嗪都能逆转硝酸甘油的耐受性，故认为巯基耗竭不一定是硝酸甘油产生耐受性的根本原因。肾素、去甲肾上腺素等分泌增加，氧自由基的形成可能也参与耐受性的形成。

其他硝酸酯类如硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、戊四硝酯，口服生物利用度高，维持时间长，可用于预防心绞痛发作。

四、β受体阻断药

普萘洛尔（propranolol），美托洛尔（metoprolol），阿替洛尔（atenolol），拉贝洛尔（labetalol）

【抗心绞痛作用机理】

1．阻断β受体，降低心肌耗氧量

（1）阻断β受体，使心率减慢，使心肌耗氧量明显降低。临床观察表明，患者疗效常和用药后心率减慢呈现相关。

（2）心肌收缩的抑制作用本身可以降低耗氧量，但可增大心容积，延长射血时间而增加心肌耗氧量。但在适当剂量的情况下，减慢心率的作用超过对心肌收缩的抑制作用，总耗氧量是降低的。

2．改善心肌缺血区供血

（1）由于心肌耗氧量降低的冠状动脉自身调节及对冠状血管β₂受体的阻断作用，使非缺血区的冠状动脉阻力增加，迫使血液流向已处于代偿性扩张状态的缺血区冠状动脉，从而增加缺血区血流量。

（2）减慢心率，延长心舒间期及供血时间，改善供血状况。

（3）抑制血小板的聚集：普萘洛尔能抑制ADP及肾上腺素诱导的血小板聚集，有利于降低冠状动脉阻力，加快血流，防止心肌梗塞。

3．改善代谢，保护心肌

（1）阻断β受体，保护心肌细胞免受儿茶酚胺过度激动引起的损害（抑制细胞内钙超载）。

（2）阻断脂肪细胞上β₁受体，抑制脂肪分解酶活性，使游离脂肪酸产生减少，改善心肌代谢。

（3）改善心肌缺血区对葡萄糖的摄取和利用，改善糖代谢。

（4）能促进氧与血红蛋白分离，使组织能更充分地获得氧供。

缺点：剂量过大对心肌收缩的抑制可增大心容积，延长射血时间而增加心肌耗氧量。阻断β受体，增加冠脉阻力。

【临床应用】

（1）对稳定型心绞痛疗效较好，尤其是伴有高血压或室上性心律失常者更为合适，对心肌梗塞也有效，能缩小梗塞范围，降低死亡率。

（2）对变异型心绞痛则不宜使用（能使冠脉阻力升高，加重心脏缺血）。

应从小剂量开始，剂量个体化。长期应用β受体阻断药不可突然停药，否则可诱发心绞痛。

【不良反应】

（1）剂量过大，抑制心肌缩力，射血时间增加，增加耗氧量。心肌缩力降低，心输出量减少，心室容积增加，增加耗氧量。

（2）久用骤停引起心绞痛加剧或心梗。

（3）诱发和加重哮喘。

目前常将β受体阻断药和硝酸酯类合用，两药合用可以相互取长补短产生协同作用。机理：β受体阻断药可对抗硝酸酯类引起的反射性心率增加，硝酸酯类也缩小普萘洛尔所致的心容积增大和心室射血时间延长（表20－1）。注意：两者均可降低血压，若血压下降过多，则可使冠状脉流量减少，故合用时宜减量。

表20－1　硝酸酯类与β受体阻断药合用治疗心绞痛的效应

五、钙拮抗剂

常用于抗心绞痛的钙拮抗剂有：硝苯地平（nifedipine，心痛定）、氨氯地平（amnodipine）、维拉帕米（verapamil，异搏定，戊脉安）、地尔硫（deltiazem，硫氮酮）、普尼拉明（prenylamine，心可定，双苯丙胺）、哌克昔林（perhexiline，双环己哌啶，心舒宁）等。

【抗心绞痛作用】

本类药物通过阻断心肌和平滑肌细胞的Ca²⁺内流。

（1）使血管扩张，外周阻力下降，心脏后负荷减轻，降低心室壁的张力，心肌耗氧量减少。非二氢吡啶类CATs减慢心率，减少心肌耗氧量。

（2）扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，并增加侧支循环，因而改善缺血区心肌的血氧供应。

（3）使心肌细胞Ca²⁺含量减少，减轻钙超载，特别是线粒体钙负荷减轻，有利于ATP的产生和利用，对缺血心肌的结构和功能有保护作用。

（4）抑制血小板的聚集：能抑制血小板内Ca²⁺的升高，抑制血小板聚集。

【临床应用】

对稳定型和变异型心绞痛均有效，但疗效评价不一。变异型心绞痛疗效佳，为首选药物。如果硝酸酯类效果不理想，又有使用β受体阻断药的禁忌证（如哮喘、外周血管痉挛），宜选用钙拮抗剂。

长期使用短效类（第一代）钙拮抗剂对心绞痛等心肌缺血可能无益，目前主张用第三代钙拮抗。

由于各种钙拮抗剂的作用特点不同，在适应证选择及联合用药方面应加以考虑。

1．DHP

对变异型心绞痛疗效佳，对稳定型心绞痛亦有效。

硝苯地平加快心率，适用于心率较慢者。或与β受体阻断药合用可以克服，但抑制心肌收缩力要注意。

2．维拉帕米（verapamil）

对变异型及稳定型心绞痛的疗效均较好，适用于伴有室上性心动过速者。伴有窦房结功能不良或房室传导阻滞者或伴心功不全者应禁用维拉帕米，可改用硝苯地平。

3．地尔硫（deltiazem）

作用强度介于两者之间，对各型心绞痛都有效，通常是钙拮抗剂中治疗心绞痛的首选药。

维拉帕米、地尔硫不宜与β受体阻断药合用，两药对心肌收缩力和传导系统均有抑制作用。

六、其他

ACEI也可以抗心肌缺血，抑制心绞痛发作。

机制同前（抗高血压）。

尼可地尔（nicorandil，烟浪丁）

是一新型血管扩张药。通过增加NO、细胞内cGMP的生成（类似硝酸甘油）和钾通道激活作用，较强地扩张冠脉大输送血管，冠脉血液供应增加，对较小的冠脉阻力血管扩张作用弱，无“窃血”现象。

临床适用于缓解冠脉痉挛引起的心绞痛，不易产生耐受性。

较大剂量时能显著扩张外周动脉，可用于轻、中度高血压的治疗。

可有头痛、失眠、面部潮红、心悸、恶心等不良反应。

吗多明（molsidomine）

是一种属于亚胺类化合物，在肝脏转化为可以释放NO的3－吗啉代斯德酮亚胺（SIN－I），其作用与硝酸盐相似，但不易产生耐受性。能直接作用于血管平滑肌，使血管扩张，血压轻度下降，使回心血量减少、心排出量降低，从而减轻心脏负担，并能扩张冠脉，促进侧支循环。

速效舌下含服1mg，2～4min起作用。

长效抗心绞痛药，口服一次可持续6～7h，剂量每天3次，每次2mg。

【适应证】

防治心绞痛的发作，可阻止心绞痛发作。

副作用包括头痛、头胀、脸部发热感等。

近年来，动物实验发现吗多明具有致癌作用，国外市场上已暂停使用。

双嘧达莫（dipyridamole）

双嘧达莫是腺苷的增强剂，能抑制心肌细胞对腺苷的摄取，并减少磷酸二酯酶对cAMP的降解，二者的共同作用是使冠脉扩张，且主要扩张冠脉的小阻力血管。心肌缺血时，处于缺血区的阻力血管由于缺氧已呈现代偿性的扩张状态，故此时应用本药只能扩张非缺血区的阻力血管，造成“窃血”现象，减少了缺血区的血液供应，不利于心绞痛的治疗。

地拉（Dilazep）

作用机理是抑制体内腺苷分解酶，阻止腺苷的分解代谢，从而发挥腺苷的扩张冠脉作用。

具有明显、持久的选择性扩张冠脉，增加冠脉血流量。促进冠脉的侧支循环，并具有抑制血小板聚集的作用。

临床适用于冠脉功能不全、心绞痛，并用于心肌梗死的预防及其恢复期。与强心苷并用，可增强对慢性心力衰竭的控制效果。新近心肌梗死患者忌用。

七、脂肪酸氧化酶抑制剂

在心肌缺血、缺氧时，局部儿茶酚胺浓度升高，导致脂肪酸产生增加。后者通过抑制丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase, PDH）来阻碍葡萄糖有氧代谢，从而增加缺血心肌细胞内H⁺、Ca²⁺及Na⁺超载，可致线粒体肿胀，产生细胞内酸中毒和损害，心肌工作效率降低。在产生同等量ATP的条件下，脂肪酸耗氧多于葡萄糖。每摩尔氧耗葡萄糖产生的三磷酸腺苷（ATP）摩尔数比脂肪酸高12％。氧化中间产物的蓄积亦可降低心肌室性心律失常的阈值，并引起缺血心肌的舒张功能障碍。

曲美他嗪（trimetazidine）

曲美他嗪能够优化心肌能量代谢，其作用机制主要是通过选择性抑制线粒体长链3－酮酰基辅酶A硫解酶（3－KAT），抑制长链脂肪酸β氧化，促进葡萄糖氧化，利用有限的氧，产生更多的ATP，增加心脏的收缩功能。能显著减少心肌缺血期间细胞内的酸中毒，减少钙超载，保护心肌细胞。能加速磷脂的合成更新，使细胞膜免受破坏，抑制内皮素－1的释放，保护内皮细胞，减少心肌细胞损伤，改善心功能，延缓左室重构。目前已经是临床常用药。

雷诺嗪（ranolazine）

通过改变心肌能量代谢方式而减少心肌需氧量。抑制脂肪酸β－氧化，增加丙酮酸脱氢酶（PDH）活性，从而使另一能量来源——葡萄糖氧化增加，可防止乳酸酸中毒。

对血流动力学无影响，唯一不引起心率、血压改变的抗心绞痛药，大大增强了使用安全性。阻滞晚钠离子电流（I_Na），降低局部缺血心肌的钙超载而起作用（在心脏衰竭时，延迟失活或不完全失活的晚钠离子所占比例大大增加，使Na⁺－Ca²⁺转换增多，引起钙流量加大，进而导致左心室舒张压加大）。

能明显缓解心绞痛症状，改善心电图心肌缺血表现，改善运动耐量，增加运动时间，延长运动至出现心绞痛时间和运动至心电图出现ST段压低时间，能提高心绞痛患者的生活质量。

二氯乙酸盐

二氯乙酸盐是丙酮酸脱氢酶（PDH）复合物的激动剂，静脉注射后迅速激活丙酮酸脱氢酶（PDH）复合物，抑制长链脂肪酸代谢，促进丙酮酸有氧氧化及乳酸的利用，从而降低血液乳酸水平，缓解酸中毒症状。促进心肌葡萄糖氧化，提高组织氧化能力和氧的利用率。

大纲要求

1．掌握硝酸酯类、β受体阻断药、钙通道阻滞药抗心绞痛的作用机制、特点、临床应用和不良反应。

2．熟悉脂肪酸氧化酶抑制剂药理作用及临床应用。

3．了解硝酸酯类的不良反应。