第二十二章　抗动脉粥样硬化药

动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）是常见的心血管疾病，是冠心病、心肌梗塞和脑栓塞等心脑血管栓塞性疾病的主要病理学基础，是环境因素与遗传因素相互作用的多因素、多基因表达异常所致。

动脉粥样硬化主要表现为受累动脉的内膜脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞的迁移和增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，进而引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成。

目前认为动脉粥样硬化与下述因素有关：①血脂过高；②血小板黏附聚集；③动脉内皮损伤和炎症。

图22－1　血脂与动脉粥样硬化

根据其作用机制，抗动脉粥样硬化药分三类：

1．血脂调整药

本类药物可调节脂质代谢，使致动脉粥样硬化的脂蛋白（Ch, TG, LDL, VLDL, OX-LDL, ApoB）降低，而抗动脉粥样硬化的脂蛋白（HDL, ApoA）增高，以防止动脉粥样硬化病变。

2．抗血小板药

抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能，防止动脉粥样斑块形成。

3．动脉内膜保护药

目前认为动脉粥样硬化发病机理中动脉壁的损伤和通透性增加是形成动脉粥样硬化的先决条件。因此，保护动脉免受损伤或促进已损伤的动脉内膜修复，是防治动脉粥样硬化性疾病的根本措施之一。

第一节　调血脂药

表22－1　原发性高脂蛋白血症和治疗药物

目前许多学者建议从临床实用角度出发，采用简易分型法，即将异常脂蛋白血症简单分为：

（1）高胆固醇血症。

（2）高甘油三酯血症。

（3）混合型高脂血症。

（4）低高密度脂蛋白血症。

调血脂药包括：

（1）他汀类（羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂）。

（2）抑制胆固醇吸收的药。

（3）烟酸。

（4）贝特类（苯氧酸类）。

（5）鱼油。

一、他汀类（羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂）

常用的药物主要有：洛伐他汀（lovastatin），辛伐他汀（simvastatin），普伐他汀（pravastatin），氟伐他汀（fluvastatin），阿伐他汀（atorvastatin）。

【药理作用与作用机制】

他汀类因其本身或其代谢物的结构与HMG－CoA相似，竞争性地抑制HMG－CoA还原酶活性（本类药物对此酶的亲合力较HMG－CoA强10000倍），阻碍肝脏内源性胆固醇的合成。代偿性地增加了肝细胞膜上LDL受体的合成，使血浆中大量的LDL被摄取，代谢为胆汁酸而排出体外，降低血浆LDL、血浆C反应蛋白（CRP）和极低密度脂蛋白（VLDL）水平，并使高密度脂蛋白（HDL）水平增高而达到降低血脂的作用。

非调血脂作用：改善血管内皮细胞功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性。抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）增生，促进VSMCs凋亡。抑制血管壁巨噬细胞和泡沫细胞的形成，使斑块稳定和缩小。降低血浆CRP含量，抑制血小板活性和聚集。抗氧化，减轻AS过程的炎症反应。

【体内过程】

他汀类均有较高的首过效应。口服后氟伐他汀几乎全部被吸收，其余他汀类的口服吸收率介于40％～75％之间。洛伐他汀和辛伐他汀是前药。

多数药物从胆汁中排泄，约5％～20％在尿中排泄。阿伐他汀的血浆t_1/2较长，为24h，其余的他汀类t_1/2为1～3h。

【临床应用】

预防血管成形术后再狭窄和心脑血管事件，可降低心血管事件的死亡率（心梗、脑梗等），适用于有症状的动脉粥样硬化性疾病患者心肌梗死和中风的二级预防；胆固醇升高等高风险患者，特别是动脉粥样硬化、糖尿病性和肾性高脂血症危险因素患者的一级预防（病因预防）。

用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、Ⅲ型高脂蛋白血症的治疗。

【不良反应】

胃肠道反应、失眠和皮疹。

严重的不良反应——横纹肌溶解症，表现为肌张力下降、肌肉疼痛、肌红蛋白尿和血浆肌酸激酶（CK）的升高，继发于横纹肌溶解症的高钾血症、肾衰竭和弥散性毛细血管内凝血（DIC）而死亡。与贝特类、烟酸、红霉素、环孢素合用可增加横纹肌溶解症的发生率或使其加重。以辛伐他汀横纹肌溶解症的发生率最高。

其他：肝炎、白内障、血管神经性水肿等。

二、抑制胆固醇吸收药降血脂药物临床合理用药研究进展

（一）胆汁酸结合树脂（bile acid binding resin）

考来烯胺（cholestyramine，消胆胺），考来替泊（colestipol，降胆宁）

【药理作用与机制】

（1）在肠道中螯合胆汁酸，阻止其重吸收而中断肝肠循环，减少外源性胆固醇的吸收，促进内源性胆固醇在肝脏代谢成为胆汁酸。

（2）阻碍胆汁酸重吸收，促其排出，进而解除胆汁酸对7－羟化酶的抑制作用，加速胆固醇向胆汁酸的转化，降低血浆和肝脏中胆固醇的含量。

【临床应用】

主要用于治疗以TC和LDL－C升高为主，而TG水平正常，不能使用他汀类的高胆固醇血症患者。与其他调血脂药联合应用，如与他汀类，可起到协同作用；考来烯胺与普罗布考（probucol）合用，既有协同降脂作用，又可减少不良反应。

【不良反应】

常见胃肠道不适、便秘等。血浆TG水平增加。长期应用，可能干扰脂溶性维生素以及一些药物的吸收，如干扰氯噻嗪、地高辛和华法林等吸收，应在给予本类药物前1h或4～6h后用上述药物。

（二）依泽替米贝（ezetimibe）

通过阻断小肠上皮刷状缘上的NPC1L1（niemann-pick C1-like 1 protein）受体而特异地抑制胆固醇的吸收。

该药口服给药后吸收进入小肠表皮细胞刷状缘，发挥其作用。代谢后约80％成为有药理活性的依泽替米贝－葡萄糖醛酸苷结合产物。总依泽替米贝（原形加上与葡萄糖醛酸结合型）浓度在用药后1～2h达到高峰，半衰期接近22h。与树脂不同，它可以随乳汁分泌，禁用于哺乳期妇女。

（三）甲亚油酰胺

酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂，抑制胆固醇从消化道吸收，抑制其肠肝循环而减少重吸收，用于高胆固醇血症。

三、烟酸（nicotinic acid）

【药理作用】

通过多种途径影响脂蛋白代谢：

（1）抑制脂肪组织水解TG，减少游离脂肪酸转运到肝脏，从而减少肝脏合成TG的原料。

（2）在肝脏通过影响脂肪酸的脂化以及增加apoB的降解，减少TG的合成。TG合成减少，也就降低了VLDL的水平，进而减少LDL的浓度。

（3）增加LPL的活性，促进CM和VLDL中TG的清除。

（4）升高HDL－C和apoA－Ⅰ的水平。apoA－Ⅰ是HDL的主要载脂蛋白，烟酸通过降低apoA－Ⅰ的代谢而使其浓度增加。

【体内过程】

烟酸为水溶性维生素之一，口服吸收迅速而完全。口服常用剂量1g后，约30～60min达血药峰浓度，血浆t_1/2为60min。低剂量多被肝脏摄取而代谢，而高剂量应用则原形经肾脏排泄的量增多。

【临床应用】

作为他汀类的辅助治疗药物，特别用于低HDL－C和高TG及他汀类药物禁用的患者。广谱调血脂，除I型以外的各型原发性高脂血症均可应用。与胆汁酸结合树脂或贝特类药物合用，可提高疗效。

【不良反应】

最常见的不良反应为面部皮肤潮红、心悸和胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等。面红可能是前列腺素引起的皮肤血管扩张所致，用药前30min给予前列腺素合成酶抑制剂阿司匹林可减轻。大剂量尚可引起血糖和血尿酸浓度增高、肝功能异常和过敏反应等。禁忌证为2型糖尿病、痛风、溃疡病、活动型肝病及孕妇等。

阿西莫司（asipimox）

阿西莫司是1980年发现的烟酸的异构体，其t_1/2较长，约为2h，不易导致血糖和血尿酸的升高，可用于治疗伴有2型糖尿病或伴有痛风的高脂血症患者。

四、贝特类（苯氧酸类）

吉非贝齐（gemfibrozil），苯扎贝特（benzafibrate），非诺贝特（fenofibrate），环丙贝特（ciprofibrate）

【药理作用】

贝特类能明显降低血浆VLDL，并因而降低TG，伴有LDL水平的中度降低（降低10％左右），在一定程度上增加HDL水平。实验证实吉非贝齐可减少冠心病的发生率，与安慰剂相比，能使中年男性的冠心病发生率减少约1/3，但不改善总的生存率。

【作用机制】

贝特类的作用机制尚未完全阐明。可能与它们激活LPL有关，从而使CM和VLDL中的TG水解增加，进而释放脂肪酸在脂肪中储存，或在横纹肌中代谢。它们也减少肝脏中VLDL的产生并增加肝脏LDL的摄取。

近年来证实贝特类通过作用于过氧化物酶体增殖物激活的受体（peroxisome proliferator activated receptor, PPARs）而发挥降脂作用，PPAR增高HDL，降低TG；PPARg降低TG，改善胰岛素抵抗；PPARd可能增高HDL，降低TG，改善胰岛素抵抗。

【体内过程】

本类药物口服吸收迅速而完全，2～4h即达血药浓度高峰，血浆蛋白结合率为92％～96％。t_1/2不完全相同，吉非贝齐和苯扎贝特为1～2h，非诺贝特为20h，环丙贝特为17～42h。大部分以葡萄糖醛酸结合形式经尿排出。

【临床应用】

用于治疗混合型血脂障碍及低HDL和高动脉粥样硬化性疾病风险的患者，或以TG或VLDL升高为主的原发性高脂血症，但对家族性高乳糜微粒血症、LDL升高的患者无效。与其他调血脂药联合应用于严重药物抵抗的血脂障碍患者，但可能会增加横纹肌溶解的风险。

【不良反应】

肌炎，可致横纹肌溶解症，引起肌红蛋白尿症和肾衰竭，尤见于已有肾损伤的患者及易患高甘油三酯血症的酒精中毒患者。不宜与他汀类合用。

可致腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。少数患者出现过敏反应。可见轻度一过性肝脏转氨酶升高。

肝或肾功能不良者、孕妇、哺乳期妇女和胆石症者禁用，小儿慎用。

本药与口服抗凝血药合用，应适当减少抗凝血药的剂量。

第二节　抗氧化药

过度氧化和氧自由基可以使内皮细胞损伤，对LDL修饰，可促进动脉粥样硬化的形成和发展。研究证实，应用抗氧化药物（antioxidants）抑制氧自由基对LDL的氧化及对细胞的损害，抑制动脉粥样硬化。维生素E（细胞内抗氧化）、维生素C（细胞外抗氧化），减少氧自由基的生成，抑制ox－LDL的生成。β胡萝卜素及黄酮类化合物等有抗氧化作用。近年来发现普罗布考降脂作用较弱，而抗氧化作用较强。

普罗布考（probucol）

【药理作用与机制】

普罗布考降低TC水平，并同时降低人血浆LDL－C浓度和HDL－C浓度。有抗氧化特性，从而产生一定的抗动脉粥样硬化的作用。

普罗布考高脂溶性，能结合到脂蛋白之中，阻止LDL的氧化修饰，防止ox－LDL的形成及其致动脉粥样硬化作用，已知ox－LDL能损伤血管内皮细胞，造成平滑肌细胞的移行和增殖。

【体内过程】

口服吸收不完全（＜10％），餐后服用吸收增加。有显著的亲脂性，吸收后主要分布于脂肪组织，脂肪组织中的药物浓度为血药浓度的100倍。循环中的药物多与LDL结合。t_1/2为47d，长期用药后停药，药物仍可在脂肪组织中保留数月。主要经肠道排出。

【临床应用】

主要与其他调血脂药合用治疗高胆固醇血症，可使家族性高胆固醇血症者的肌腱等部位的黄色瘤消退。

【不良反应】

约10％的患者可发生胃肠道反应。因本药能延长Q－T间期，故禁用于心电图Q－T间期延长者，也禁忌与能使Q－T间期延长的药物合用，如奎尼丁、胺碘酮、索他洛尔、特非那定等，即使在数月内曾用过普罗布考而现在停药的患者也要忌用，以免引起尖端扭转型室性心律失常。

第三节　多不饱和脂肪酸

多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFAs）又称为多烯脂肪酸，根据其不饱和键位置，可分为ω－6和ω－3两类。

1．ω－6型

包括亚油酸、γ－亚麻油酸，主要存在于玉米油、葵花籽油、红花油、亚麻籽油及大豆油等植物油中。其降脂作用弱，临床疗效不确切。实验发现ω－6型PUFAs可刺激内皮细胞产生ICAM－I和IL－8，可促进动脉粥样硬化的形成。

2．ω－3型

有二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA），主要存在于海产品生物藻、鱼和贝壳类中。它们能改变脂肪代谢，降低血浆TG，抑制血小板功能，抑制血管增生。还能与花生四烯酸竞争环氧化酶，减少TXA2合成，促进PGI2合成。还促进解偶联蛋白的表达，加快能量消耗。增加斑块中的EPA和DHA含量，可减轻斑块的炎症反应，使斑块不易发生自发性破裂，从而减少患者非致死性和致死性心血管事件的发生。

用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高脂血症。

禁用于Ⅱa型高脂蛋白血症，因其可能增加LDL－C。

第四节　动脉内皮保护药

目前应用的保护动脉内皮药（agents used to protect arterial endothelium）主要为硫酸多糖，包括从动物脏器内和藻类中提取或半合成的肝素（heparin）、硫酸软骨素A（chondroitin）和硫酸葡聚糖（dextran sulfate）等。它们带有大量的负电荷，结合在血管内皮表面，防止白细胞、血小板以及有害因子的黏附，使血管内皮免受损伤，并抑制血管平滑肌细胞增殖，防止再狭窄。也有降低血脂的作用。

大纲要求

掌握抗动脉粥样硬化药的分类及代表药物。掌握他汀类、贝特类药物药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。