第二十四章　影响血液及造血系统的药物

第一节　抗凝血药

抗凝血药（anticoagulants）是一类干扰凝血因子、阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。

凝血过程见图24－1，纤溶过程见图24－2。

图24－1　凝血过程

图24－2　纤溶过程

图24－3　凝血与抗凝血的精确动态平衡

体内抗凝系统包括抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）、蛋白质C（protein C，又称为抗凝蛋白C）。

ATⅢ合成部位：肝脏细胞，肺、脾、肾、心、肠、脑和血管内皮细胞也具有合成ATⅢ的能力。ATⅢ结构中含有精氨酸残基，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa 、Ⅺa和Ⅻa形成1∶1复合物，凝血因子失活，抗凝作用。

抗凝血药是指能通过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血液凝固的药物，临床主要用于防止血栓的形成或控制已形成血栓进一步发展。

图24－4　肝素的分子结构

一、肝素（heparin）

肝素首先从肝脏发现而得名，是由两种多糖交替连接而成的黏多糖（D－β－葡萄糖醛酸和N－乙酰氨基葡糖）。由紧靠血管的肥大细胞产生，并贮存于肥大细胞的颗粒中，具有很强的抗凝血作用。

生理情况下血浆中含量甚微。肺、心、肝、肌肉等组织中含量丰富，现在主要从牛肺或猪小肠黏膜提取。

肝素制剂分子量在1200～40000，具有强酸性，并高度带负电荷。抗血栓和抗凝血活性与分子量大小有关。

【药理作用】

（1）抗凝作用　体内外都有抗凝作用，抗凝作用快。机制主要是激活抗凝血酶Ⅲ。带负电荷的肝素＋带正电荷的ATⅢ的赖氨酸残基结合形成可逆性复合物，改变ATⅢ发生构型，充分暴露活性中心，使ATⅢ的精氨酸残基迅速与丝氨酸蛋白酶活性中心的丝氨酸残基结合，加速ATⅢ对凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa灭活。肝素可加速这一反应达千倍以上，反复发挥作用。

（2）高浓度肝素可与肝素辅助因子结合，提高对凝血酶的抑制作用。

（3）促进纤溶系统激活，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质。促进组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator, t－PA）和内源性组织因子通路抑制物（tissue factor pathway inhibitor, TFPI）。

（4）抗血小板　肝素钠还能与血小板结合（主要是高分子肝素），抑制血小板的聚集和释放。

（5）降脂作用　使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。

（6）抗炎症因子、抗补体等，保护内皮细胞，抑制平滑肌增生。

【体内过程】

肝素是带大量阴电荷的大分子（分子量平均12kDs），口服不被吸收。肌注可产生局部血肿，故宜静脉注射。

静脉给药，60％集中于血管内皮，大部分经网状内皮系统破坏，极少以原形从尿排出。

肝素抗凝活性t_1/2与给药剂量有关。静脉注射100U/kg、400U/kg、800U/kg，抗凝活性t_1/2分别为1h、2.5h、5h。肺栓塞、肝硬化患者t_1/2延长。

【临床应用】

（1）血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如心肌梗塞、肺栓塞、脑栓塞、深静脉血栓、血栓性静脉炎及手术后血栓形成等。

（2）弥漫性血管内凝血（DIC），应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。

（3）其他各种体内、外抗凝作用，如心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。

【不良反应】

（1）肝素钠过量引起的自发性出血（35％）（严密观察病人，并作适当的监测，部分凝血活酶时间（aPTT）维持在50～80秒）。必要时调整剂量，以防肝素过量。一旦过量出血，可用鱼精蛋白（protamine）静脉注射对抗（1mg可中和100U肝素钠）。

（2）偶见有皮疹、药热等过敏反应。

（3）长期应用时，少数人可引起骨质疏松、血小板减少、肾功能损害等。

（4）早产及胎儿死亡。

（5）肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）是肝素治疗中的一种严重并发症，多在应用肝素5～10天后发生，发生率为3％～5％。可导致死亡。可能是一种自身免疫反应。出现一种特异性抗体IgG，该抗体可以与肝素－PF4（血小板4因子）复合物结合，再与血小板表面的Fcγ Ⅱa受体结合，免疫复合物可以激活血小板，产生促凝物质，诱导血小板减少症伴发血栓并发症。而其他药物所致的血小板减少症一般没有血栓并发症，可以作为鉴别。

图24－5　肝素诱导的血小板减少症

【禁忌证】

出血性疾病，如血友病、消化道溃疡出血、脑出血以及手术外伤、产妇出血等禁用。

有出血倾向的病人，如严重高血压、消化道溃疡、孕妇（易引起早产和胎儿死亡，出血）、严重肝功能不良等病人亦禁用。

【药物相互作用】

（1）水杨酸类、口服抗凝剂、右旋糖酐等可增强肝素钠的抗凝作用，甚至诱发出血，故不宜与肝素钠合用。

（2）肝素钠（带有大量阴电荷，呈强酸性）注射液忌与以下药物混合使用：氨基糖苷类抗生素、多粘菌素B、青霉素G、四环素、万古霉素、吗啡、可待因、哌替啶、氯丙嗪、异丙嗪、氢化可的松、琥珀酸钠、透明质酸酶等。

【抗凝作用特点】

（1）体内、体外均有抗凝血作用。

（2）注射给药，抗凝作用迅速。

（3）抑制由凝血酶诱导的血小板聚集。

低分子量肝素（low-molecuIar-weight heparins, LMWHs）

平均分子量小于7kD，平均约为1～7kD。有：依诺肝素（enoxaparin），达替肝素（dalteparin），阿地肝素（ardeparin），替地肝素（tedelparin），弗希肝素（fraxiparin），洛吉肝素（logiparin），洛莫肝素（lemoparin）。

抗栓灵舌下含片为一种含低分子量肝素（分子量为5000～15000，峰值为5000～8000）的舌下含服制剂。

与肝素比较：

（1）对凝血和纤溶系统影响小：选择性抑制Xa活性；对Ⅱa不能灭活。分子越小，对Xa抑制越强。其药代动力学由其血浆抗Xa因子活性确定，量效关系较好。

（2）较少与PF4（血小板因子4）结合，诱导血小板减少作用弱，在抗血栓效果相同的条件下，出血倾向比肝素小。一般剂量无需实验室监测。

（3）骨Ca²⁺丢失轻，血浆蛋白、基质蛋白较少。

（4）体内过程

①生物利用度高：皮下注射后能完全吸收，其生物利用度为87％～98％（肝素只有10％～30％）。

②作用维持时间长：t_1/2比肝素长2～4倍。半衰期约为3.5h，皮下注射后3h，达到血浆峰值，24h内仍可监测到。

【临床应用】

与肝素的作用类似，但疗效好，不良反应小。

（1）血透。

（2）防治深部静脉血栓、肺动脉血栓、周围动脉血栓。

（3）DiC，休克。

（4）防治缺血性疾病（心、脑、肾）。

二、凝血酶抑制剂

水蛭素（hirudin）

水蛭素是水蛭（leech）及其唾液腺中提取出的多种活性成分，是由65～66个氨基酸组成的小分子蛋白质（多肽）。现在有重组水蛭素。

水蛭素是凝血酶最强的天然特异抑制剂。阻止凝血酶催化多种凝血因子（Ⅴ，Ⅷ，Ⅻ）活化和血小板反应等。高效抗凝血、抗血栓形成。

与肝素相比，它用量少，不易引起出血。半致死剂量LD₅₀＞50mgAg，远大于治疗所用的剂量（1mgAg）。过量也会出血，无有效解毒剂。

水蛭素比较稳定，胰蛋白酶和糜蛋白酶并不破坏其活性，水蛭素的某些水解片段仍有抑制凝血酶的作用，口服中药水蛭提取液仍然有疗效。一些水蛭素制剂可口服。我国以水蛭素为主要成分的中成药已有许多种，如脑血康口服液、抗血栓片、活血通胶囊等。

三、维生素K拮抗剂

香豆素类

包括：华法林（warfarin），双香豆素（dicoumarol），苯丙香豆素（phenprocoumon），醋硝香豆素（acenocoumarol）。

【药理作用】

抑制维生素K（Vitk）以辅助因子形式参与羧化酶的催化反应。

图24－6　香豆素药物的作用

【作用特点】

（1）口服体内抗凝血药。

（2）无体外抗凝作用。

（3）显效慢，作用维持时间长。对已具活性的凝血因子无作用，需待血液循环中具有抗凝活性的凝血因子耗竭后才出现临床疗效。需8～12h后发挥作用，1～3天达到高峰，停药后尚可维持数天。

（4）大剂量维生素K可逆转香豆素类作用。

【体内过程】

口服吸收完全，与血浆蛋白结合率为90％～99％。主要在肝及肾中代谢，t_1/2为10～60h。

【临床应用】

防治血栓栓塞性疾病。

【不良反应】

（1）出血　中度或严重出血，应给予维生素K。

（2）皮肤和软组织坏死。

（3）其他　胃肠道反应、粒细胞增多等。

（4）华法林可能引起肝脏损害，并有致畸作用。

【药物相互作用】

（1）食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素，可使本类药物作用加强。

（2）阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。

（3）水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶，均使本类药物作用加强。

（4）巴比妥类、苯妥英钠诱导肝药酶，避孕药因增加凝血作用，可使本类药物作用减弱。

第二节　抗血小板药

抑制血小板凝聚，阻滞血栓形成，治疗栓塞性疾病。

一、抑制血小板代谢的药物

该类药物又分为4类：①环氧化酶抑制：阿司匹林；②TXA2抑制剂：利多格雷（ridogrel）；③腺苷酸环化酶激活剂：前列环素（PGI2）；④磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）

（一）环氧化酶抑制

阿司匹林小剂量（40～80mg）抑制血小板环氧酶，减少TXA2生成与环氧酶活性部分丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓素A2（TxA2）的产生，使血小板功能抑制。

（二）血栓素A2合成酶抑制剂

利多格雷（ridogrel），匹可托安（picotamind），奥扎格雷（ozagrel OKY－046），伊波格雷（isbogrel）等。

抗栓作用较阿司匹林更强。抑制体内TXA₂合成酶，也有拮抗TXA₂的作用。促进前列环素（PGI₂）的生成，改善TXA2和PGI2的平衡关系，抑制血小板凝聚，阻滞血栓形成。

伊波格雷的抗栓作用是奥托格雷的10倍。

（三）腺苷酸环化酶激活剂

依前列醇：人工合成（prostacyclin, PGI2）。激活腺苷环化酶使cAMP浓度增高。既能抑制多种诱导剂引起的血小板聚集与分泌，又能扩张血管，有抗血栓形成作用。t_1/2约为3min。

贝前列素（beraprost, PGI2类似物）等。由体内体外抑制多种致聚剂引起的血小板聚集和黏附，可防止血栓形成，对末梢循环障碍的患者可改善其红细胞变形功能。用于慢性动脉闭塞症的溃疡、疼痛及冷感。口服贝前列素可代替静注前列环素，治疗肺动脉高压。

（四）磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）

双嘧达莫（dipyridamole），潘生丁（persantin）

对血小板的聚集和黏附有抑制作用。抑制磷酸二酯酶，激活血小板腺苷环化酶，使血小板cAMP浓度增加。抑制腺苷再摄取，抑制TXA2，促进PGI2。

二、抑制血小板活化的药物

噻氯匹啶（ticlpidine）

强效血小板抑制剂。干扰血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板激活。能抑制二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸（AA）、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。

可能引起中性粒细胞减少。

氯吡格雷（clopidogrel）

氯吡格雷是目前世界范围内使用最广泛的噻蒽并吡啶类抗血小板药，用于急性冠脉综合征、冠脉支架术和冠心病的一级及二级预防。有过近期发作的中风、心肌梗塞和确诊外周动脉疾病的患者，该药可减少动脉粥样硬化性疾患的发生（如心肌梗塞、中风和血管性死亡）。

选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板ADP受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，抑制血小板聚集。不抑制磷酸二酯酶的活性，不引起中性粒细胞减少。

普拉格雷（prasugrel）

普拉格雷是新一代强效噻蒽并吡啶类抗血小板药，比氯吡格雷有更快、更强、更持久的抗血小板作用，能显著减少缺血事件的发生率，但出血的危险性有所增加。

三、血小板膜GPⅡb / Ⅲa受体阻断剂

现在已经完成9个超过1000例患者的有关血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的大型临床试验，包括4种非口服的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂：abciximab（商品名：ReoPro，阿昔单抗），eptifibatide（integrilin），lamifiban，tirofiban。其中，ReoPro是研究最为广泛且为唯一商品化的药物，抑制血小板凝集，从而抑制血栓形成，所以广泛应用于冠心病、不稳定性心绞痛、急性心肌梗死及冠心病介入治疗后并发症以及脑中风等的防治，取得了令人瞩目的效果。

第三节　纤维蛋白溶解药

纤维蛋白溶解药（fibrinolytic drugs）是使纤溶酶原从Arg560－Val561之间断裂成纤溶酶而促进纤溶，溶解血栓，也称溶栓药（thrombolytic drugs）。治疗急性血栓栓塞性疾病，对形成已久并已机化的血栓难以发挥作用。

（1）来自菌体的纤溶酶原激活酶，如链激酶、葡激酶。

（2）来自人体的纤溶酶原激活物，如尿激酶、阿替普酶（t －PA）。

（3）来自蛇体内的纤溶酶原激活酶，如安可乐、蕲蛇酶、蝮蛇抗栓酶（抗栓酶）。

链激酶（streptokinase, SK）

为C组β溶血性链球菌产生的分子量为47kDa的蛋白质。能与纤溶酶原结合，形成SK－纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。

因人体内常有链球菌抗体，尤其是近期有链球菌感染者含量更多，可中和链激酶，故首次剂量宜大，以中和抗体。静脉或冠脉内注射可使急性心肌梗死面积减少，梗死血管重建血流。对深静脉血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞均有疗效，须早期用药，血栓形成不超过6h用药疗效最佳。

尿激酶（urokinase, UK）

由人肾细胞合成，无抗原性。临床应用同SK，用于脑栓塞疗效明显。

因价格昂贵，仅用于SK过敏或耐药者。

不良反应为出血及发热，较SK少。禁忌证同SK。

目前应用的纤溶药主要缺点是对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓的同时可诱发严重出血。组织型纤溶酶原激活物（t－PA）、尿激酶型纤溶酶原激活物（cu－PA），对血栓部位有一定的选择性，对循环血液中纤溶酶原作用弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍。但人体应用仍有出血并发症，半衰期又短。为加强特异性以减少出血并发症，并延长半衰期，采用生物工程学方法研制开发高效而特异的新纤溶药的工作正在进行。

阿替普酶（alteplase）

本品是通过基因重组技术生产的t－PA。与t－PA的性能相同，即能激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使其转化为纤溶酶的作用比激活循环血液中纤溶酶原的作用大得多。

主要作用是消化局部纤维蛋白凝块。主要用于发病6h以内的严重心肌梗死病人。

蕲蛇酶

从尖吻蝮蛇毒中分离提纯的凝血样酶（thrombinlike enzymes），它作用于血浆纤维蛋白原，可使其含量下降，延长凝血酶时间。抑制血小板聚集，减少其数量，阻止血栓形成。诱发血管内皮细胞合成和t－PA的释放，抑制PAI活性，因此具溶栓作用。此外，本品亦能使微循环得到改善。

用于急性脑梗塞的治疗。LD₅₀为12.6～18.3mg/kg。

蝮蛇抗栓酶（ahylysantinfarctase）

该药是从蝮蛇蛇毒中分离的以精氨酸酯酶为主要成分的一种酶制剂。

能刺激血管内皮细胞释放TPA（组织型纤溶酶原激活物）启动纤溶系统，溶解形成的血栓。还能减少血小板数量，抑制其黏附和聚集功能。对脑血栓形成有较好疗效，对血栓闭塞性脉管炎、大动脉炎、静脉系统血栓形成、高凝血症等也有效。

第四节　止血药

一、促凝血药

维生素K

分类：K₁存在于绿色植物中，K₂是由肠道细菌产生的代谢产物。此二者为脂溶性维生素，需胆汁协助吸收。K₃、K₄系人工合成品，为水溶性维生素。

图24－7　维生素K的作用

【药理作用机制】

维生素K是合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的主要辅酶。

【临床应用】

（1）各种原因所致的VitK缺乏。

①阻塞性黄疸和胆瘘、腹泻患者。

②新生儿、早产儿出血。

③久用广谱抗菌药时。

④孕妇应用抗癫痫药物治疗时。

（2）香豆素类，水杨酸类过量中毒抢救。

【不良反应】

维生素K₁静脉注射速度过快会出现颜面潮红、呼吸困难、胸闷、血压剧降等，应避免静脉注射或缓慢输注。

维生素K₃口服易出现胃肠道反应；肌内注射引起疼痛。较大剂量维生素K₃可引发新生儿、早产儿溶血性贫血和高胆红素血症等。

二、凝血因子制剂

常用的血浆凝血因子制剂有凝血因子Ⅷ（抗血友病球蛋白）浓缩剂、凝血酶原复合物浓缩剂（PCC）、抑肽酶、冷沉淀及纤维蛋白原浓缩剂，这些制剂给相应因子缺乏的出血性疾病患者输入后可达到止血目的。

三、纤维蛋白溶解抑制药

氨甲苯酸（pamba），氨甲环酸（amcha）。

竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转变为纤溶酶，大剂量时直接抑制纤溶酶，抑制纤维蛋白的溶解。

用于纤溶亢进引起的出血（肺肝、前列腺、肾上腺等器官手术）。

四、血管收缩剂

垂体后叶素，酚磺乙胺（止血定，止血敏），卡巴克络（安络血）。能通过收缩小血管减少出血。

第五节　抗贫血药

一、分类

（1）铁制剂：治疗缺铁性贫血。

（2）叶酸和维生素B₁₂：用于巨幼红细胞性贫血。

（3）造血生长因子（红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、粒细胞／巨噬细胞集落刺激因子）：治疗再生障碍性贫血，慢性肾病引起的贫血，化疗药物、免疫抑制剂等引起的贫血。

二、铁剂分类

硫酸亚铁、枸橼酸铁铵、右旋糖、酐铁、富马酸亚铁、山梨醇铁，含糖。

氧化铁、葡萄糖酸亚铁等，主要用于治疗缺铁性贫血。

三、缺铁性贫血的原因

（1）来源减少，如营养不良。

（2）丢失过多，如月经。

（3）需求增多，如孕妇。

叶酸（folic acid）

叶酸是由喋啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸残基组成的一种水溶性B族维生素，亦称为维生素BC或维生素M，为机体细胞生长和繁殖所必需的物质，帮助蛋白质的代谢，并与维生素B₁₂共同促进红细胞的生成和成熟，是制造红血球不可缺少的物质。

在体内叶酸以四氢叶酸的形式起作用，四氢叶酸在体内参与嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和转化。在制造核酸（核糖核酸、脱氧核糖核酸）上扮演重要的角色，是人体在利用糖分和氨基酸时的必要物质。叶酸缺乏时，脱氧胸苷酸、嘌呤核苷酸的形式及氨基酸的互变受阻，细胞内DNA合成减少，细胞的分裂成熟发生障碍，引起巨幼红细胞性贫血。

【临床应用】

（1）各种原因引起的巨幼红细胞性贫血。

（2）恶性贫血。

维生素B₁₂

维生素B₁₂又称为钴胺素。自然界中的维生素B₁₂都是微生物合成的，高等动、植物不能制造维生素B₁₂。维生素B₁₂是需要一种肠道分泌物（内源因子）帮助才能被吸收的唯一的一种维生素。有的人由于肠胃异常，缺乏这种内源因子，即使膳食中来源充足也会患恶性贫血。植物性食物中基本上没有维生素B₁₂。它在肠道内停留时间长，大约需要3h（大多数水溶性维生素只需要几秒钟）才能被吸收。维生素B₁₂的主要生理功能是参与制造骨髓红细胞，防止恶性贫血，防止大脑神经受到破坏。

【药理作用】

（1）促进叶酸代谢和蛋氨酸生成。

（2）维持有鞘神经纤维功能的正常。

【临床应用】

（1）恶性贫血（萎缩性胃炎缺乏内因子导致B₁₂吸收减少）和巨幼红细胞性贫血。

（2）神经系统疾病。

（3）肝炎。

第六节　促白细胞生成药

促白细胞生成药有红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、粒细胞／巨噬细胞集落刺激因子等，用于治疗再生障碍性贫血，慢性肾病引起的贫血，化疗药物、免疫抑制剂等引起的贫血。

第七节　血容量扩充剂

右旋糖酐系蔗糖经肠膜状明串珠菌－1226（leuconostoc mesenteroides）发酵合成的一种高分子葡萄糖聚合物，是目前最佳的血浆代用品之一。

右旋糖苷：中分子70持续12h，低分子40持续10h，小分子10持续3h。

主要作用：

（1）提高胶体渗透压，扩充血容量。

（2）渗透性利尿。

（3）抗凝血作用，改善微循环。

用于治疗各种低血容量性休克所致的微循环障碍、弥漫性血管内凝血、心绞痛、急性心肌梗死及其他周围血管疾病等血管栓塞性疾病。

大纲要求

1．掌握抗凝血药的分类和代表药物，肝素和华法林的药理作用及其临床应用。

2．熟悉纤维蛋白溶解药链激酶和尿激酶的药理作用及其临床应用。

3．了解抗血小板药、促凝血药（维生素K）、抗纤维蛋白溶解药（氨甲苯酸、氨甲环酸）、抗贫血药（铁剂、叶酸、维生素B₁₂）的药理作用及临床应用。