第二十五章　镇咳、祛痰及平喘药

作用于呼吸系统的对症治疗药物：

（1）抗喘药。

（2）镇咳药。

（3）祛痰药。

第一节　抗喘药（平喘药）

抗喘药指具有缓解或消除喘息症状的药物，主要用于支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的治疗或预防。

支气管哮喘是呼吸道痉挛性收缩，使呼吸阻力增加，引起呼吸困难的疾病。

外源性：由吸入特异性抗原引起的1型变态反应或Ⅲ型变态反应，引起广泛的支气管痉挛、黏膜水肿、细胞浸润而呈现哮喘发作。

内源性：多由呼吸道感染、寒冷空气、灰尘等非抗原因素刺激呼吸道黏膜感受器，通过迷走神经反射而诱发的哮喘，大部分呼吸道黏膜有内在炎症。

图25－1　哮喘的发病机制

病理改变：①噬酸性细胞浸润；②可逆性支气管狭窄；③气道高反应性；④支气管重构：平滑肌增生、腺体增加，上皮纤毛层损害脱落。

支气管哮喘可称为慢性黏膜剥脱性噬酸性细胞性支气管炎。

图25－2　哮喘的病理改变

平喘药包括：

（1）支气管扩张药：①β肾上腺素受体激动药；②茶碱类；③抗胆碱药。

（2）抗炎平喘药：①糖皮质激素；②抗过敏平喘药；③白三烯调节药；④抗组胺药。

一、支气管扩张药

（一）β肾上腺素受体激动药

表25－1　呼吸道β肾上腺素受体部位及功能

肾上腺素、麻黄碱、异丙肾上腺素选择性差，易激动β₁受体，使心率加快、心律失常、室颤，缺氧时更为敏感，因此现在治疗支气管哮喘多选用选择性β₂受体激动剂。

沙丁胺醇（salbutamol）、特布他林、丙卡特罗：疗效维持4～6h。

沙美特罗（salmeter ol）、福莫特罗（formoterol）。长效：吸一次可维持12h。

沙丁胺醇（salbutamol）

沙丁胺醇又名舒喘灵、嗽必妥，羟甲叔丁肾上腺素，1962年由英国学者发现，我国于1975年生产。

【作用特点】

对呼吸道选择性高，对β₂受体的激动作用强于β₁受体（选择为250）。平喘作用与异丙肾上腺素相当或略强，但作用更持久，少引起心悸等不良反应。

【临床应用】

适用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、运动性哮喘、肺气肿患者的支气管痉挛。

气雾吸入：迅速缓解哮喘症状。约5min显效。气雾吸入生物利用度为10％，全身作用小，不良反应轻。作用持续3～4h，近年来，有缓释剂和控释剂型，可使作用时间延长，适用于治疗夜间发作。

口服：生物利用度为30％，服后30min生效，作用维持4～6h。用于控制频发性或慢性哮喘。

【不良反应及注意事项】

（1）剂量大时，可引起肌肉震颤、血钾升高、心率增快或心悸、心律失常、胸痛、手指震颤、恶心、呕吐、头晕、目眩、头晕、头痛、烦躁不安等，还可能引起乳酸、丙酮酸升高等代谢紊乱。

（2）多次吸入β₂受体激动剂可产生累积作用，增加胃、食管反流的可能性。

（3）短期疗效较好，长期用药亦可形成耐受性，疗效降低，且可能使哮喘加重。因对支气管炎症无效，气道反应性增强，使患者的发作频率增加，病人寿命缩短（心律失常）。长期使用不仅降低疗效，而且有加重哮喘的危险。

左旋沙丁胺醇（levalbuterol）

目前临床应用的沙丁胺醇为消旋体，其中只有左旋体产生舒张支气管平滑肌的作用，右旋体无此作用，但右旋体可与β受体结合，产生头痛、头晕、心悸、手指颤抖等受体相关的副作用。

左旋沙丁胺醇作用更强，只需1/4的剂量。副作用减少，促炎症反应作用比沙丁胺醇弱。

克仑特罗（clenbuterol）

又名氨哮素、克喘素，是一种强效选择性β₂受体激动剂。较沙丁胺醇强100倍，对心血管的影响较微弱，很少见心悸等不良反应。

临床上主要用于治疗支气管哮喘和喘息型支气管炎。给药途径方便，既可口服也可气雾吸入，或用栓剂直肠给药。

长效β₂受体激动剂：福莫特罗，沙美特罗

口服0.5～1h血药浓度可达峰值，半衰期约2h，但扩支气管作用可持续12h。抑制肺肥大细胞释放过敏反应介质，可抑制吸入抗原诱发的早期和迟发相反应，降低气道高反应性。用于防治哮喘（包括夜间哮喘和运动性哮喘）、喘息性支气管炎和可逆性气道阻塞。不适用于急性哮喘发作。长程治疗少见耐受的现象。

目前推荐与糖皮质激素合用于中重度哮喘的长期治疗。

一些强效、长效β₂受体激动剂也称为“瘦肉精”，可消除脂肪、增加肌肉。

（二）茶碱类

氨茶碱（aminophylline）、胆茶碱（cholinetheophyllinate）、丙羟茶碱（proxyphylline）、二羟丙茶碱（diprophylline）、多索茶碱（doxofylline）、茶碱缓释剂。

【平喘作用与机制】

（1）舒张支气管平滑肌

①抑制磷酸二酯酶（PDE）。

②阻断腺苷受体。

③增加内源性儿茶酚胺的释放。

（2）增加呼吸肌（膈肌）收缩力。

（3）强心利尿作用。

（4）抗炎作用。

【临床应用】

（1）支气管哮喘

①口服用于支气管哮喘的预防和治疗。

②静注可治疗严重哮喘发作或哮喘持续状态：气雾吸入β₂受体激动药，肾上腺皮质激素静滴，氨茶碱静脉注射，可迅速缓解其哮喘症状，疗效较好。

联合应用茶碱、激素和抗胆碱药物具有协同作用。但本品与B₂受体激动剂联合应用时易出现心率增快和心律失常，应慎用并适当减少剂量。

（2）慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）。

（3）心源性哮喘。

【不良反应】

胃肠道症状：恶心、胃部不适、呕吐、食欲减退。

中枢兴奋：失眠、烦躁。

心血管症状：心悸、血压降低、心律失常。

多索茶碱用得较多。优点是半衰期长，平喘作用强，耐受性好。

（三）抗胆碱药

溴化异丙托品，溴化氧托品，溴化泰乌托品

对支气管平滑肌选择性较高，扩张支气管较阿托品强而持久，对痰液分泌和痰液黏稠度无明显影响；对伴有迷走神经功能亢进的哮喘和喘息性支气管炎患者疗效较好。

扩张支气管作用不如β₂受体激动药强，起效慢，但不易产生耐药性。可与β₂受体激动药合用。被美国胸科学会、欧洲呼吸病学会推荐为治疗慢阻肺的一线药物。

口服难吸收，必须采用气雾吸入给药。吸入给药时全身不良反应少见，对心血管系统的作用不明显。复发率低，治疗费用低于单用β₂受体激动剂和茶碱组。

二、抗炎平喘药

（一）糖皮质激素

有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，吸入性糖皮质激素已成为治疗哮喘的第一线首选药物。给药途径包括吸入、口服和静脉应用等。吸入为首选途径，最有效，全身不良反应少。注射给药：用于抢救危重支气管哮喘发作或哮喘持续状态。口服不宜全身常规使用。

倍氯米松（beclomethasone）

为地塞米松的衍生物，局部抗炎作用比地塞米松强500倍。

【平喘机制】

抑制多种参与哮喘发病的炎症细胞及免疫细胞，抑制细胞因子与炎症介质的产生，抑制气道的高反应性，增强支气管以及血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性。

【临床应用】

气雾吸入：用于防治支气管哮喘和过敏性鼻炎。直接作用于呼吸道而发挥平喘作用，少量进入血液后也很快分解，故几乎无全身不良反应。

不能缓解急性症状：需连用10天左右才能发挥最大作用，故气雾吸入不能用于急性哮喘发作的抢救。

外用软膏：外用主要治疗湿疹过敏性皮炎、神经性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣及各种瘙痒症。不可长期使用。

【气雾吸入的不良反应】

10％～20％的药物进入肺内发挥治疗作用，80％～90％的药物在咽部，可能引起声音嘶哑，还可引起喉炎、咽炎、白色念珠菌感染。多漱口也有一定的预防作用。大剂量可能有全身不良反应。

布地奈德（budesonide）

肝脏首过代谢（约90％），进入血循环少，不易引起全身反应。抗炎作用强，是倍氯米松的2倍、氟尼缩松的3倍。

氟尼缩松（flunisolide）

作用与倍氯米松相似，作用时间较长，一天用药2次即可。

曲安奈德（triamcinoloe）

长效肾上腺皮质激素类药，其抗过敏和抗炎作用为可的松的20倍。

氟替卡松（fluticasone propionatee）

强度约为地塞米松的18倍、布的奈德的3倍。

预防性治疗不同程度的支气管哮喘：鼻喷雾剂可预防和治疗季节性过敏性鼻炎，包括枯草热及其他过敏性鼻炎。

（二）抗过敏平喘药

色甘酸钠（sodium cromoglicate）

又名咽泰（intal），极性高，口服吸收仅1％，难溶于有机溶剂，故不能做成气雾剂。一般仅制成细粉雾剂，采用特制的吸入器粉雾吸入。

【药理作用】

（1）抑制炎症过敏介质的释放：能稳定肥大细胞（巨噬细胞、嗜酸细胞）的胞膜，抑制肥大细胞脱颗粒，阻止组胺、5－羟色胺、慢反应物质白三烯等过敏介质的释放，预防哮喘发作。

（2）抑制非特异性支气管痉挛：能对抗二氧化硫、缓激肽、冷空气、运动等诱发的支气管痉挛，抑制呼吸道感觉神经末梢释放多肽。不能对抗组胺、慢反应物质、乙酰胆碱等诱发的支气管痉挛。

【临床应用】

（1）预防　对外源性支气管哮喘较好，对内源性哮喘效差。起效较慢，需连用数天甚至数周后才起作用，对已发作的哮喘无效。

（2）防治　胃肠道变态反应、溃疡性结肠炎、过敏性结膜炎、过敏性皮炎、季节性枯草热、感冒等过敏性疾病。

【不良反应】

少数病人因粉末的刺激可引起呛咳、气急，甚至诱发哮喘，与少量异丙肾上腺素合用可以预防。

规律用药：治疗时不可骤然停药，以免引起哮喘复发。

曲尼斯特（tranilast）

口服有效。能稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞的细胞膜，阻止脱颗粒，从而抑制组胺和5－羟色胺等过敏介质的释放，对支气管哮喘、过敏性鼻炎等疾病有较好的治疗作用。还可用于异位性皮炎、荨麻疹、皮肤瘙痒症、瘢痕疙瘩等。

酮替芬（ketotifen）

新型的口服强效支气管哮喘预防药，疗效优于色甘酸钠。对于支气管哮喘的缓解作用一般需连续用药2～4周后方渐出现。

（1）能稳定肥大细胞的胞膜，抑制过敏介质的释放。还有抑制白三烯的作用。

（2）能拮抗组胺H₁受体。其抗组胺作用较扑尔敏强约10倍，且具长效。

【临床应用】

（1）主要用于治疗外源性哮喘发作，对内源性或混合性哮喘也有预防发作的功效。作用比色甘酸钠强50倍。

（2）可用于过敏性鼻炎。富马酸酮替芬滴鼻液是治疗过敏性鼻炎的有效药物，能明显减轻鼻黏膜水肿，从而使过敏性鼻炎的鼻痒、喷嚏、流涕和鼻塞等症状消失。局部用药药效高，副作用小，使用方便。

【不良反应】

开始有嗜睡、困倦、口干、头晕、皮疹等，故对从事驾驶工作及精密仪器操作者慎用。持续用药一段时间后，中枢抑制反应即逐步减轻乃至消失。

奈多罗米钠（nedocromil）

抗炎作用比色甘酸钠强2倍。

可抑制肥大细胞释放白三烯、组胺等炎症介质，对嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞及巨噬细胞的功能均有抑制，并抑制气道上皮细胞释放粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM－CSF）和感觉神经C－纤维释放P物质等。在哮喘缓期内有替代激素、减少激素和气管扩张药的用量、减少哮喘发作次数、提高肺功能，甚至用药几年内跟踪不发作等方面的疗效。

常见的不良反应有刺激性咳嗽、诱发上呼吸道感染、头痛和恶心，其发生率在3％～7％之间，均较轻且可自行消失。

（三）白三烯调节药

哮喘病人白三烯（LT）C4是健康人的3～5倍，白三烯可引起支气管平滑肌收缩、浆液分泌增多及嗜酸细胞浸润等强烈炎症反应。

扎鲁司特（zafirlukast）、普伦斯特（benzamide）

是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。能有效预防LTC4、LTD4、LTE4白三烯多肽所致的血管通透性增加而引起的气道水肿，抑制嗜酸细胞的浸润，减少气管收缩和炎症，减轻哮喘症状。具高度选择性，仅作用于白三烯受体，不影响前列腺素、血栓素、胆碱能及组胺受体。

【临床应用】

疗效不如糖皮质激素及β₂受体激动剂。用于轻至中度慢性哮喘的预防和治疗，以及严重哮喘病人的辅助治疗，可减少哮喘病人糖皮质激素及β₂受体激动药的用量，尤其适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有变应性鼻炎哮喘患者的治疗。

比较安全，但对本药过敏者禁用。

第二节　镇咳药

咳嗽是一种防御性反射，有利于排痰和清除呼吸道异物。剧烈的干咳，增加痛苦，影响休息，消耗体力，促进疾病的发展，应在对因治疗的同时给予镇咳药止咳。对痰液黏稠不易咳出者，还应配合使用祛痰药。

镇咳药分为以下2种：

1．中枢性镇咳药

（1）成瘾性镇咳药　可待因（久用成瘾）。

（2）非成瘾性镇咳药　右美沙芬（吗啡类，无镇痛，无成瘾性和耐受性），喹托维林（人工合成、阿托品和局麻作用）。

2．外周性镇咳药（局麻作用，抑制肺牵张感受器）

（1）苯佐那酯。

（2）苯丙哌林（松弛平滑肌）。

（3）二氧丙嗪（抗炎、抗组胺，久用也能成瘾）。

第三节　祛痰药

（一）痰液稀释药

恶心性祛痰：氯化铵、碘化钾刺激胃黏膜－反射刺激气管分泌。

刺激性祛痰：愈创木酚甘油醚刺激支气管分泌。

（二）黏痰溶解药

乙酸半胱氨酸，羧甲司坦：（裂解二硫键）。

脱氧核糖核酸酶。

黏痰调节药：溴己新、氨溴索。

氯化铵（ammonium chloride，氯化亚）

系偏酸性无机盐，口服对胃黏膜能产生局部刺激作用，可反射性地引起呼吸道黏膜分泌，使痰液变稀，易于咳出。

本品少单用，常与其他药物配伍而制成复方。临床上用于治疗急、慢性呼吸道炎症而痰多不易咳出的病人。

空腹或稍大量服用，易引起恶心、呕吐；过量时可致高氯性酸中毒。溃疡病患者及肝、肾功能不全者慎用。

乙酸半胱氨酸（acetylcysteine，痰易净）

具有较强的黏痰溶解作用，其分子中的巯基（－SH）能使痰液中粘蛋白多肽链的二硫键（－S－S－）断裂，痰的黏滞性降低而易于咳出；对脓性痰中的DNA也有裂解作用。

口服无效。采用雾化吸入，紧急时行气管内滴入，可迅速使痰变稀，便于吸引排痰，缓解呼吸困难。

有特殊的臭味，可引起恶心、呕吐、呛咳，甚至支气管痉挛，加用异丙肾上腺素可提高疗效，减少不良反应。支气管哮喘病人禁用。

滴入气管内可产生大量分泌物，故应及时吸引排痰。

因能降低某些抗生素活性，故不宜与青霉素、头孢菌素和四环素等混用。

与铁、铜等金属及橡胶接触易发生不可逆性结合而失效，吸入本品时应该用玻璃或塑料喹雾器。

羧甲司坦（carbocisteine）（羧甲半胱氨酸，化痰片）

能使痰液中黏蛋白的二硫键断裂、痰液黏滞性降低而易于咳出。

口服有效，服药后约4h显效，可用于治疗呼吸道炎症引起痰液黏稠不易咳出的病人。

【不良反应】

轻，偶有轻度头晕、胃部不适、恶心、腹泻、皮疹等。有消化性溃疡病史者慎用。

溴己新（brombexine）（必嗽平）

裂解痰中黏性成分，使其黏滞度降低。也能刺激胃黏膜反射性使呼吸道腺体分泌增加，痰液稀释，易于咳出。

服后1h生效，持续6～8h。

临床上用于痰液黏稠不易咳出的病人。

由于咳、痰、喘症状多同时存在，并互相影响，故常将镇咳、祛痰、平喘药配伍应用。

大纲要求

1．掌握平喘药的分类和代表性药物。

2．了解镇咳药、祛痰药的分类和代表性药物。