第二十八章 影响自体活性物质的药物

自体活性物质也称“局部激素”,局部非特定内分泌腺细胞产生,代谢快,不能产生循环作用。主要有AA——PGs,LTs,5-HT,histamine,NO,腺苷,血管活性肽(Ang-Ⅱ,kinin, ANP, SP(substance P),endothelins(Ets),血管活性肠肽,降钙素基因相关肽,神经肽Y等)。

组胺与抗组胺药

组胺(histamine)广泛存在于组织的肥大细胞及循环的嗜碱性粒细胞中。

组胺在生理功能调节、炎症和变态反应等病理过程中均有重要作用。

表28-1 组胺受体的分布与效应

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【组胺的临床应用】

1.鉴别真假胃酸缺乏症

空腹皮下注射磷酸组胺0.24~0.5mg,如无胃酸分泌,可认定真性胃酸缺乏(恶性贫血、胃癌等)。现多用五肽促胃酸激素,或H2受体激动剂英普米定(impromidine,甲双咪胍)代替。

2.判断皮肤神经的完整性

“三重反应”:红斑(毛细血管扩张);丘疹(渗出);红晕(轴索反射小动脉扩张)。如三重反应不完整,无红晕,可提示麻风病。

3.组胺毒理

食用含组胺高的鱼类(如鲐鱼、青鱼、沙丁鱼、秋刀鱼等)会中毒。中毒表现为局部或全身毛细血管扩张:皮肤潮红,结膜充血,似醉酒样,头晕,剧烈头痛,心悸,有时出现荨麻疹。潜伏期为数分钟至数小时,发病快,症状轻,恢复快,多于1~2日内恢复。少有死亡。

倍他司汀(betahistine)

选择性作用于H1受体,扩张毛细血管前括约肌,增加脑微循环血流量,不增加微血管的通透性;降低内耳静脉压和促进内耳淋巴吸收,减轻膜迷路积水,消除内耳性眩晕、耳鸣和耳闭感等症状;稳定内耳毛细胞,减少前庭神经的传导。

抑制H3受体,抑制组胺释放——抗过敏作用。

用于梅尼埃综合征(内耳膜迷路积水),血管性头痛及脑动脉硬化,急性缺血性脑血管疾病,如脑血栓、脑栓塞、一过性脑供血不足等,高血压所致直立性眩晕、耳鸣等。

第一节 H受体阻断药

(1)组胺H1受体阻断药:苯海拉明,特非那丁。

(2)组胺H2受体阻断药:西咪替丁。

(3)组胺H3受体阻断药:硫丙咪胺。

H1受体阻断药

【药理作用与临床应用】

1.阻断H1受体(inverse agonist)

抑制态反应性炎症反应,直接或间接地通过作用于核因子-κB,下调抗原呈递,下调促炎细胞因子及细胞黏附因子、趋化因子(IL-6,IL-1,TNFa)的表达。对抗组胺引起的胃肠道、支气管平滑肌收缩作用。对抗组胺引起的毛细血管通透性增加。部分对抗组胺引起的血管舒张和降压作用。

治疗感冒和变态反应性疾病。对以组胺释放为主的皮肤黏膜的变态反应、炎症反应(水肿、渗出、瘙痒)疗效较好,如药疹、接触性皮炎、荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎、昆虫咬伤。还能控制上呼吸道感染的卡他性炎症,缓解感冒引起的鼻塞、流涕、打喷嚏等症状。

不能对抗其他活性物质,对支气管哮喘几乎无效。

2.中枢抑制作用

(1)镇静与嗜睡 透过血脑屏障,阻断中枢H1。第一代强,苯海拉明和异丙嗪的中枢镇静作用最强,扑尔敏较小。可作为催眠药使用。

内源性PGE2和orexin激活下丘脑后部的结节乳头核(tuberomammillary nucleus, TMN),加强组胺释放,促进觉醒;内源性PGD2和腺苷激活下丘脑腹外侧视前区(ventrolateral preoptic area, VLPO),抑制组胺能神经系统活性,诱导睡眠。

特非那定和阿司咪唑不能通过血-脑屏障,无中枢抑制作用。

苯茚胺略有中枢兴奋作用。

(2)镇吐和防治晕动病 苯海拉明、异丙嗪、美可洛秦等。可用于防治晕动病、妊娠呕吐及其他原因引起的呕吐。用于防治晕动病时,需于乘车、乘航前半小时服用。也可用于孕妇止呕。

大多数H1受体阻断药尚有:抗胆碱(组胺受体与胆碱受体有40%同源性),如苯海拉明可用于帕金森氏病、哮喘;抗5-HT:苯海拉明,异丙嗪;局部麻醉(阻断钠通道);抑制去甲和5HT的再摄取(苯海拉明);阻断多巴胺受体(异丙嗪)。

三代H1拮抗剂:

第一代H1受体拮抗剂:中枢镇静作用显著,其中有中枢镇静作用的比率约为50%。

氯苯那敏(扑尔敏)、苯海拉明、异丙嗪、特非那丁、右旋氯苯吡胺、溴苯那敏、曲普利啶、羟嗪、氯马斯汀。

第二代H1受体拮抗剂:氯雷他定、西替利嗪、阿伐斯汀、酮替芬、氮卓斯汀。

中枢镇静比例降至约7%,也称非镇静抗组胺药。

第三代H1受体拮抗剂:无中枢镇静作用:地洛他定(地氯雷他定)、左旋卡巴司汀、去甲阿斯咪唑。

【不良反应】

1.中枢抑制症状

镇静、嗜睡、无力等。驾驶员、运动员、高空作业及操作机器等需思想高度集中者不宜使用。可加强其他中枢抑制药的作用。

2.消化道反应

厌食、恶心、呕吐、便秘或腹泻等。

3.抗胆碱作用

口干。可能加重青光眼。

4.心脏不良反应

心源性猝死(特非那丁和阿斯咪唑较多),主要是LQT、TdP、阿司咪唑(息斯敏)。由于(全世界)发现25例心源性猝死,美国已经停止生产,我国的西安杨森仍然在生产(把10mg改为3mg)。第一代实际比第二代更多。可能与抑制IKr通道和减少去甲再摄取有关。

扑尔敏可诱发癫痫。

H2受体阻断药(histamine H2receptor blockers)

抑制胃酸分泌,可用于治疗胃和十二指肠溃疡。

西咪替丁(cimetidine,甲氰咪胍)、雷尼替丁(ranitidine,呋喃硝胺)、法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatidine)、罗沙替丁(roxatidine)。

表28-1 其他影响自体活性物质的药物

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大纲要求

掌握H1组胺受体阻断药的药理作用、临床应用和不良反应。