第三十章 甲状腺素及抗甲状腺药

第一节 甲状腺激素

甲状腺素四碘甲状原氨酸(thyroxine, T4),三碘甲状原氨酸(triiodothyronine, T3)。

T3的生物活性比T4约大5倍。正常成人血清中T4浓度为51~142nmol/L,T3浓度为1.2~3.4nmol/L。

甲状腺素的合成、储存、分泌及其调节

(1)摄碘。

(2)碘的活化和酪氨酸碘化。

(3)碘化酪氨酸的缩合。

(4)储存及分泌。

(5)代谢。

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图30-1 甲状腺素的合成

【甲状腺素的调节】

下丘脑分泌TRH→使垂体TSH→促进T4、T3分泌,刺激甲状腺组织增生、肿大,促进突眼症状加重。T3、T4可抑制下丘脑分泌TRH和垂体分泌TSH。

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图30-2 甲状腺素的调节

【生理及药理作用】

1.维持生长发育

T4、T3具有促进组织分化、生长与发育成熟的作用(尤其对脑和长骨)。在胚胎期至出生后的前4个月内,影响最大。①诱导某些生长因子的合成,促进N元轴突和树突的形成,促进髓鞘及胶质细胞的生长;②促进长骨的生长发育;③促进腺垂体分泌DH,对GH有允许作用。

T3与T4生理剂量能促进蛋白质的合成;大剂量时则促进蛋白质的分解(骨骼肌蛋白分解→肌缩无力,骨组织蛋白分解→骨质疏松、血钙增加)。幼年缺乏可致“呆小病”。

2.促进代谢(能量代谢,胆固醇代谢)

促进细胞的氧化作用,使糖、脂肪的氧化加强,但过多具有解偶联作用,使物质氧化过程中产生的能量不能合成ATP,变成热能而散失。其产热作用主要与Na+-K+-ATP酶活性增加有关;其次与促进脂肪酸氧化产生大量热能有关。蛋白质、糖元的合成受影响,促进蛋白质的分解,人变得消瘦。

3.促进CNS和交感神经系统的兴奋性

T3能增加心肌细胞膜上β受体的数量,增强肾上腺素刺激心肌细胞内cAMP的生成,促进肌质网Ca2+释放。

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图30-3 甲状腺素的作用机制

TH:甲状腺激素;THR:甲状腺激素受体;TRE:甲状腺激素反应元件。

(1)游离的激素(TH)跨膜进入细胞内。

(2)进入核内的激素再与定位在DNA螺旋甲状腺激素反应元件(TRE)上的核受体-甲状腺激素受体(THR)或视黄酸受体(RXR)结合形成异二聚体或同二聚体形式的激素-受体复合物。

(3)激素-受体复合物同其他转录因子共同调节基因表达过程。

(4)翻译、合成新的功能蛋白质(如酶、结构蛋白等),最终使细胞产生生物效应。

【体内过程】

口服可吸收,但差异大。两者与血浆蛋白结合率均高,可达99%以上。甲状腺激素可通过胎盘和进入乳汁,妊娠和哺乳期应注意。主要在肝、肾线粒体内脱碘,经肾排泄。

【临床应用】

(1)呆小病。

(2)黏液性水肿甲减:因蛋白质合成减少,肌缩无力,细胞间的黏液蛋白增多,出现黏液性水肿。

(3)不典型及亚临床型甲状腺功能减退。

(4)单纯性甲状腺肿。

(5)T3抑制试验:正常者服T3后摄131I率受明显抑制,抑制率在45%以上;甲亢患者不受抑制,甚至升高。

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【不良反应】

甲状腺激素过量引起心悸、手震颤、多汗、体重减轻、失眠等不良反应。腹泻、呕吐、发热、脉搏快而不规则,甚至有心绞痛、心力衰竭、肌肉震颤或痉挛。停药,用β受体阻断药,可减轻不良反应。

第二节 抗甲状腺药

治疗甲状腺功能亢进的药物主要有:

(1)硫脲类。

(2)碘化物。

(3)放射性碘。

(4)β肾上腺素受体阻断药。

一、硫脲类(thioureas)

硫脲类可分为:

(1)硫氧嘧啶类(thiouracils)

①甲硫氧嘧啶(methylthiouracil, MTU)。

②丙硫氧嘧啶(propylthiouracil, PTU)。

(2)咪唑类(imidazoles)

①甲巯咪唑(thiamazole, tapazole,他巴唑)。

②卡比马唑(carbimazole,甲亢平)。

【药理作用与机制】

(1)抑制过氧化物酶,抑制甲状腺激素合成,不影响摄碘和释放,作用慢(需2~3周)。

(2)丙硫氧嘧啶能抑制外周组织的T4转化为T3

(3)硫脲类药物有免疫抑制作用,能轻度抑制免疫球蛋白的生成,使血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白(thyroid stimulating immunoglobulin, TSI)含量下降。

【体内过程】

硫氧嘧啶类药物,口服吸收生物利用度约为80%。血浆蛋白结合率约为75%,在体内分布较广,易进入乳汁和通过胎盘。主要在肝内代谢。t1/2为2h。

甲巯咪唑的血浆t1/2约为4.7h,但在甲状腺组织中药物浓度可维持16~24h。

卡比马唑为甲巯咪唑的衍生物,在体内转化成甲巯咪唑而发挥作用。

【临床应用】

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图30-4 抗甲状腺药物作用机制

(1)甲亢的内科治疗:60%~70%的甲状腺肿大为代偿性肿大。适用于轻症和不宜手术或131I治疗者。疗程1~2年。

(2)甲亢手术治疗的术前准备:在手术前应先服用硫脲类药物,使甲状腺功能恢复或接近正常,减少手术中/后的并发症。术前7~10天与大剂量碘合用,腺体缩小、变韧,以利手术,减少出血。

(3)甲状腺危象的辅助治疗

①用丙硫氧嘧啶,大剂量80~1000mg/日,不超过1周。

②大剂量碘。

③综合措施:冬眠合剂、β受体阻断药等。

【不良反应】

(1)过敏反应:瘙痒药疹(5%),多数情况下不需停药也可消失。

(2)消化道反应。

(3)粒细胞缺乏症。发生率0.3%,应定期检查血象,若用药后出现咽痛或发热,立即停药则可恢复。

(4)甲状腺肿及甲状腺功能减退。

二、碘和碘化物

【药理作用与机制】

(1)小剂量碘:可促甲状腺素的合成,用于防治单纯性甲状腺肿。

(2)大剂量碘剂:抗甲状腺作用。

①抑制蛋白水解酶,从而抑制甲状腺激素的释放。

②抑制过氧化物酶,抑制甲状腺激素的合成。

(3)抑制TSH的刺激腺体增生和促进激素释放作用。腺体变小,变硬。大剂量的碘的抗甲状腺作用快而强,但维持时间短,用药1~2天起效,10~15天达最大效应。若继续用药,反使碘的摄取受抑制,胞内碘离子浓度下降,因此失去抑制激素合成的效应,甲亢的症状又可复发。这是碘化物不能单独用于甲亢内科治疗的原因。

【临床应用】

(1)防治单纯性甲状腺肿。

(2)大剂量碘的应用只限于以下情况:①甲状腺功能亢进的手术前准备;②甲状腺危象的治疗。2周内停药。

【不良反应与注意事项】

(1)急性反应:血管神经水肿。

(2)慢性碘中毒:咽喉、牙龈疼痛。

(3)诱发甲状腺功能紊乱、甲亢。

三、放射性碘

放射性碘(radioiodine)的同位素有131I、125I、123I等。

125I的t1/2长,约60天;131I的t1/2约8天;123I的t1/2短,13h。用药后1个月可消除其放射性的90%,56天消除99%,因而作用时间比较适中。

【药理作用与应用】

131I→β射线(99%,射程0.5~2mm)→破坏甲状腺实质,用于治疗甲状腺功能亢进。

131I→γ射线(1%),用于甲状腺摄碘功能测定。

【不良反应与注意事项】

(1)甲状腺功能低下。严格掌握剂量和密切观察,一旦发生甲状腺功能低下可补充甲状腺激素对抗。

(2)卵巢也聚碘,131I可致染色体异常。孕妇、授乳期妇女等禁用。

四、β肾上腺素受体阻断药

β受体阻断药的治疗作用与其阻断β受体有关:

(1)阻断心脏β1受体,降低心率。

(2)阻断中枢β受体,减轻焦虑。

(3)阻断外周去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜β2受体,抑制正反馈调节作用,减少去甲肾上腺素的释放,对抗儿茶酚胺的作用等。抑制外周T4脱碘成为T3

大纲要求

1.掌握硫脲类、碘和碘化物与放射性碘的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。

2.了解β受体阻断药的药理作用及作用机制。