第三十一章　胰岛素及口服降血糖药

胰岛β细胞中储备胰岛素约200U，每天分泌约40U。空腹时，血浆胰岛素浓度是5～15μU/mL。进餐后血浆胰岛素水平可增加5～10倍。

糖尿病是由于胰岛素分泌绝对不足和（或）胰岛素生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征，其临床的典型症状为慢性高血糖。

一、糖尿病的类型

1型：胰岛素依赖性糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM），约占5％～10％。多由于病毒感染、自身免疫疾病，胰岛β细胞破坏，胰岛素绝对缺乏。

2型：非胰岛素依赖性糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM），所占比例约为95％。与肥胖、胰岛素抵抗、周围组织对胰岛素的反应降低有关。

图31－1　糖尿病发病原理

二、并发症

（1）糖尿病血管病变

大血管病变：动脉粥样硬化，肢端坏疽。

微血管病变：糖尿病视网膜病，糖尿病肾病。

（2）糖尿病性心脏病

冠状动脉疾病：心肌缺血，心肌梗死。

心脏自主神经病：心动过速。

心肌病：充血性心力衰竭。

（3）感染、酮症酸中毒（酮体、血糖过高），非酮症性高渗性昏迷（血糖过高），低血糖昏迷。

三、治疗糖尿病的药物

1．胰岛素及其类似物

胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素。

2．促胰岛素分泌剂

（1）磺酰脲类：甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列齐特、格列本脲。

（2）非磺酰脲类：瑞格列萘、那格列奈。

3．胰岛素增敏剂

（1）噻唑烷二酮衍生物：吡格列酮。

（2）双胍类：二甲双胍。

（3）脂肪酸代谢干扰物：依托莫司。

4．α－葡萄糖苷酶抑制剂

阿卡波糖、伏格列波糖。

5．胰淀粉样多肽类似物

醋酸普兰林肽。

6．醛糖还原酶抑制剂

依帕司他。

第一节　胰岛素及胰岛素类似物

一、胰岛素

（一）按来源不同分类

1．动物胰岛素

从猪和牛的胰腺中提取。与人胰岛素相比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同。易产生抗体，易出现过敏反应和注射部位脂肪萎缩。

2．半合成人胰岛素

将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸。

3．生物合成人胰岛素（最常用）

生物工程技术，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。

注射用普通胰岛素（insulin, Ins）

【药理作用与机制】

（1）降低血糖，促进糖转运和分解，抑制糖异生。

（2）能促进脂肪合成并抑制其分解，降低血脂。

（3）增加核酸、蛋白质合成，抑制蛋白质的分解，与生长激素有协同作用。

（4）促进K⁺和Mg²⁺进入细胞内，促进DNA、RNA及ATP的合成。

胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。

【临床应用】

（1）用于治疗胰岛素依赖性糖尿病，这类病人必须接受外源胰岛素才能控制血糖水平。

（2）非胰岛素依赖性糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者，早期使用胰岛素治疗，能尽快达到良好的血糖控制，消除葡萄糖毒性作用，延缓并发症的发生，保护胰岛β细胞。胰岛素的治疗不应认为是口服药物治疗失败后的最终手段。

（3）糖尿病发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒及高渗性非酮症昏迷时。

（4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术等的各型糖尿病，进行性发展的慢性并发症者，如视网膜病变、神经病迅速恶化、糖尿病肾病。

（5）细胞内缺钾者：普通胰岛素10U＋10％氯化钾10ml＋10％葡萄糖液500ml静滴（极化液），可促使钾内流，保护心肌细胞，防治心律失常。多用于急性心肌梗死、心肌病、心肌炎、肺心病、妊高征，心衰Ⅲ～Ⅳ级等病人。

胰岛素加门冬氨酸钾镁20ml，是一种强化极化液。门冬氨酸对细胞亲合力强，作为螯合剂与金属离子结合后分离较慢，可作为钾、镁离子载体重返细胞内。

【不良反应与注意事项】

（1）低血糖症：最常见于胰岛素剂量过大、未按时进餐、肝肾功能不全、升血糖反应有缺陷者。

早期症状表现：短效制剂胰岛素易出现饥饿感、心跳加快、出汗、焦虑、震颤等，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。长效胰岛素——以头痛和精神、运动障碍为主要表现。

预防及缓解措施：应教会病人熟知反应症状，以便及早发现和进餐，或饮用糖水等。

抢救：严重者应立即静脉注射50％葡萄糖，还可用胰高血糖素和氢化可的松治疗。

（2）变态反应：丘疹瘙痒，荨麻疹，极少数过敏性休克。

（3）胰岛素抵抗（insulin resistance）：胰岛素抵抗是指正常量的循环胰岛素产生低于正常的生物学反应。急性胰岛素抵抗是激素调节异常和细胞因子的大量分泌造成胰岛素抵抗，称反应性高血糖。可通过消除诱因、加大剂量的方法来处理。慢性胰岛素抵抗指胰岛素用量大于200U/d。可用消除诱因、改换制剂、加用其他药物等方式处理。

（4）注射局部脂肪萎缩或硬块（纯化）。

（5）体重增加：老年人多见（腹部肥胖），这可能与胰岛素刺激胰高血糖素分泌有关。

（6）屈光不正：与血糖下降、渗透压下降、晶状体水分渗出有关。一般2～4周自愈。

（7）胰岛素水肿：控制血糖后4～6天出现，数日内自消。与原血液渗透压高，组织脱水有关。

（二）胰岛素制剂按药效时间长短分类

（1）超短效（速效胰岛素类似物）注射后15min起作用，高峰浓度1～2h。

（2）短效（普通）注射后30min起作用，高峰浓度2～4h，持续5～8h。

（3）中效（低鱼精蛋白锌胰岛素）注射后2～4h起效，高峰浓度6～12h，持续24～28h。

（4）长效（鱼精蛋白锌胰岛素）注射后4～6h起效，高峰浓度4～20h，持续24～36h。

（5）预混（即将短效与中效预先混合注射）起效快（30min），持续时间长达16～20h。常见的有30％短效和70％中效预混和短、中效各占50％的预混两种。

（三）按照给药途径分类

（1）注射用（皮下、静脉）。

（2）胰岛素笔　笔芯是胰岛素，可随时注射，方便、准确、不痛。

（3）胰岛素泵（只能用短效或超短效，费用高）胰岛素泵模拟人体胰腺，每数分钟就自动释放微量短效胰岛素（1/10U或1/100U），称基础率，使血糖保持平稳。进餐时，通过设置泵的程序使泵迅速输出较大剂量胰岛素，能对付食物中所含碳水化合物量，能有效地降低餐后高血糖状态。

（4）吸入胰岛素、滴鼻或口服（临床试验中）。

二、人胰岛素类似物

（一）速效胰岛素类似物（超短效）

门冬胰岛素、赖脯胰岛素。

优点：

（1）快速起效并快速恢复。

（2）便于灵活应用，可以餐前、餐中、餐后注射。

（3）药物吸收较稳定。

门冬胰岛素（insulin aspart）

门冬胰岛素（诺和锐）是由门冬氨酸替代人胰岛素B链28位的脯氨酸，不易形成六聚体，皮下注射后快速解离为单体。吸收快，10～20min起效，峰时短，峰值高，峰浓度持续1～3h，作用持续时间为3～5h，明显优于人胰岛素。能更好地控制餐后血糖，且不容易引起低血糖。使用方便灵活，可餐前、餐时或餐后立即注射，也有利于提高患者依从性。

赖脯胰岛素

15min内起效，峰值更高，峰浓度持续0.5～1h，作用持续时间为2～4h。能更好地控制餐后血糖，且不容易引起低血糖。

（二）超长效胰岛素类似物

甘精胰岛素（insulin glargine），商品名为来得时（lantus）。

地特胰岛素（novo nordisk），商品名为诺和平（levemir）。

作用时间长，主要用于24h长期控制血糖。与速效胰岛素类似物联合应用，能较好地模拟正常人的生理性胰岛素分泌，使糖尿病患者的血糖水平得到24h理想控制。

甘精胰岛素

在酸性注射液（pH4）中完全溶解，在中性pH液中溶解度低。注入皮下组织（pH为7.4）后形成微细沉积物，可持续释放少量甘精胰岛素，具有长效、平稳、无峰值的血药浓度／时间特性。

皮下注射后1～2h起效，作用可维持24h以上。每天给药1次，保持在24h内持续释放而无峰值变化。减少低血糖危险，减少体重增加的风险。

用于治疗NIDDM患者和6岁以上儿童及成人IDDM患者的高血糖症。

第二节　口服降糖药

一、促胰岛素分泌剂

（一）磺酰脲类（sulfonylureas, SU）

第一代产品：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸已脲等。

第二代产品：格列吡嗪、格列齐特、格列本脲、格列美脲、格列喹酮等。

大部分第一代磺酰脲类降糖药已退出市场，除了甲苯磺丁脲，第二代产品是市场主力。

【药理作用与机制】

1．降血糖作用　对胰岛功能尚存的病人有效。

机制：

（1）刺激胰岛素释放：药物与磺酰脲类受体结合阻滞ATP敏感的钾通道，阻止钾外流，抑制细胞膜复极化，细胞兴奋性增加，电压依赖性钙通道开放，促进胰岛素释放。

（2）胰外作用：SU促进肝糖原合成，减少肝糖的产生和释放。SU可使周围组织增加对葡萄糖的摄取、利用，增加胰岛素受体数量，降低胰岛素的代谢，增强胰岛素的敏感性。

第二代磺酰脲类药物是第一代的100～200倍，但所有SU类的最大作用相同。

各个药物有不同特点：格列本脲作用强度大，作用时间长，低血糖发生率也高。格列喹酮95％由胆汁排泄，较适于老年或轻度肾功能不全者。格列齐特和格列吡嗪则对糖尿病并发症有一定的防治作用。

2．对水排泄的影响

氯磺丙脲有抗利尿作用，可治疗尿崩症。

3．对凝血功能的影响

格列齐特和格列吡嗪能减弱血小板的黏附力，刺激纤溶酶原的合成，能降低微血管对血管活性胺类的敏感性。对防治微血管并发症有一定的作用。

【临床应用】

1．糖尿病

主要适用于胰岛β细胞尚有一定分泌功能的2型糖尿病，经饮食控制和运动治疗未能满意控制高血糖者。

2．尿崩症

氯磺丙脲可减小尿崩症患者的尿量。

【不良反应】

1．低血糖

常见（约3％～5％），及时进食即可纠正，严重的则需给予葡萄糖治疗，并密切监视血糖24h以上。

2．消化道

食欲减退、恶心呕吐、腹胀腹痛、腹泻等。偶引起胆汁淤积性黄疸、肝功能损害。

3．血液系统

白细胞、中性粒细胞、血小板或全血细胞减少、溶血性贫血等，以第一代磺酰脲类药物更多见。

4．过敏

皮肤瘙痒、荨麻疹、红斑、皮炎等。

5．神经系统

剂量过大可有头痛、头晕、感觉异常、嗜睡、耳鸣、视力减退、震颤、共济失调等。

6．甲状腺功能减退

偶见于第一代磺酰脲类药物。

【药物相互作用】

血浆蛋白结合率高的药物水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、香豆素类、磺胺类、青霉素可能与本类药物竞争，血浆游离浓度升高，可能导致低血糖。

（二）非磺酰脲类胰岛素促泌剂

瑞格列萘（repaglinide），那格列奈（nateglinide），那格列奈（nateglinide）。

瑞格列萘

苯甲酸类衍生物，新的胰岛素促泌剂。受体与磺酰脲类不同。

作用于胰岛β细胞钾通道k_ATP，关闭k_ATP通道，致使细胞膜去极化，促进电压依赖性钙通道开放，使胞外钙内流。促进胰岛素分泌。

其作用快于磺酰脲类，作用短暂，口服15min起效，1h达峰值浓度，半衰期1h左右，约经4h基本消除。

最大的优点是降血糖作用较快，可以模仿胰岛素的生理性分泌，有利于配合病人灵活的进餐方式，为有效的餐后血糖调节剂。与胰岛素或磺酰脲类、二甲双胍等合用能产生协同作用，也可以单独应用。

低血糖发生率较低，仅为0.01％～0.03％。对体重影响小，不易致β细胞功能衰竭。与二甲双胍合用，会增加发生低血糖的危险性。

那格列奈（nateglinide）

优于瑞格列奈。该药对β细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围的葡萄糖浓度更为敏感而易于反应。诱发低血糖的危险更小。服用后0.78h胰岛素水平达峰值（瑞格列奈为0.92h），给药1.5h后胰岛素水平与安慰剂相似（瑞格列奈为4h）。

（三）胰高血糖素样肽－1激动剂（glucagon-like peptide-1 agonist）

依克那肽（axenatide）

肠促胰素（incretins）类似物。胰高血糖素样肽－1激动剂，刺激胰高血糖素类肽受体。依克那肽促进餐后胰岛素分泌，抑制餐后胰高血糖素释放，减缓胃肠吸收营养，促进过饱感，降低血糖，减轻体重。能在不引起低血糖和增加体重风险的基础上治疗2型糖尿病，适宜饮食控制和口服其他降糖药物达不到目标血糖水平的患者。但胃酸分泌增加，胃肠道反应较大。

二、胰岛素增敏剂

（一）噻唑烷酮类化合物

曲格列酮（troglitazone）肝毒，禁用。

罗格列酮（rosiglitazone）又名文迪雅，欧盟禁用，美国和中国限用。

吡格列酮（pioglitazone）多数国家使用，法国禁用。

【药理作用与机制】

降血糖效果类似磺脲类衍生物，但机制不同。它们是PPAR γ激动剂，与靶细胞细胞核内的转录因子PPAR γ结合，激活受体PPAR γ，使靶细胞中众多基因的表达水平发生改变。

（1）促进脂肪组织脂肪细胞分化、成熟，促进脂肪合成，抑制分解，导致血液中的脂肪酸水平下降。

（2）提高周围组织（骨骼肌）对葡萄糖的吸收，降低血糖和糖基化蛋白。

（3）肝糖元合成增加，内生性葡萄糖减少。

（4）降低胰岛素抵抗。由于血糖降低，胰岛素浓度降低，改善胰岛β细胞功能。

【临床应用】

（1）主要用于胰岛功能尚存的2型糖尿病者。

（2）脂肪肝（fatty liver）。

【不良反应】

（1）体重增加（脂肪尤其是皮下脂肪会增加）噻唑烷二酮类药物可以抑制Lep基因对激素来普汀（lep tin）的表达，从而使机体对脂肪合成增加。

（2）体液潴留、水肿、血液稀释、肌肉和骨骼痛（促进成骨细胞凋亡而抑制骨形成）、头痛、消化道症状（腹泻、恶心、呕吐）。

（3）心血管不良反应　文迪雅（罗格列酮）事件：2007年FDA和葛兰素史克制药公司报道，文迪雅有增加女性骨折的风险；《新英格兰医学杂志》研究报道，文迪雅可能大幅增加心脏病风险，导致死亡率增加，引起47000名或更多的糖尿病患者心力衰竭、卒中或死亡。2010年9月欧盟已经禁止使用。美国限制使用。2010年10月16日，中国宣布限制使用。

吡格列酮减少心血管事件，但加重心衰。禁用于心衰、1型糖尿病和酮症酸中毒。法国人发现它会增加膀胱癌，禁用。

（二）双胍类

二甲双胍（metformin，甲福明），苯乙福明（phenformne，苯乙双胍）

苯乙福明易引起乳酸血症；二甲双胍一般不引起乳酸血症，应用较广。

【特点】

（1）降低基础和餐后血糖，提高2型糖尿病人的血糖耐受性，不易产生低血糖症。

（2）降血脂（TG，胆固醇），可减少心血管事件。

（3）降体重。

【作用机制】

（1）减少肝内糖原异生，减少葡萄糖的生成。

（2）降低肠对糖的吸收。

（3）促进脂肪肌肉组织摄取葡萄糖和无氧酵解。

（4）提高胰岛素的敏感性，增强胰岛素的作用，抑制胰高血糖素释放。

【临床应用】

是2型糖尿病患者的首选药，尤其适用于肥胖伴心血管疾病的糖尿病、妊娠糖尿病。

【不良反应】

乳酸性酸血症、酮血症等。

（三）脂肪酸代谢干扰剂

依托莫司（etomoxir）

通过抑制肉碱脂酰转移酶－Ⅰ，抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，降低血糖，还可降低血脂和对抗酮血症。对1、2型糖尿病均有效。

三、α－葡萄糖苷酶抑制剂

阿卡波糖（acarbose）

【机制】

在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争糖苷水解酶（glycoside-hydrolase），抑制多糖及蔗糖分解成葡萄糖，延缓葡萄糖的吸收，降低餐后血糖及糖化血红蛋白（HbA1C）。必须在吃饭时服药才有效。

一般单用或与其他口服降血糖药或胰岛素合用。配合餐饮，治疗胰岛素依赖型或非依赖型糖尿病。

【不良反应】

（1）因糖类吸收障碍而在肠停留时间延长，肠道细菌酵解产气增多，可引起腹胀、腹痛、腹泻等，个别亦可出现低血糖反应。小剂量始服用，以减少胃肠不适症状。

（2）与其他降糖药合用出现低血糖时，应将其他降糖药减量。若出现严重低血糖时，应直接补充葡萄糖。

（3）18岁以下青少年、儿童以及孕妇和哺乳期妇女避免使用。

米格列醇（miglitol）

结构类似葡萄糖，强效抑制α－葡萄糖苷酶。但只延缓、不减少糖的吸收。

胃肠道副作用小，低血糖不良反应小。但当糖尿病患者伴有发热、外伤、感染或手术时，会产生暂时性的血糖控制失调，此刻必须进行临时胰岛素治疗。

伏格列波糖（voglibose）

比阿卡波糖（acarbose）强20～30倍，抑制饭后高血糖，预防糖尿病并发症。

不良反应主要为腹胀和排气。

禁忌使用于严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前的患者，以及严重感染、手术前后、严重创伤的患者。

四、胰淀粉样多肽类似物

醋酸普兰林肽（pramlintide acetate）

胰淀粉样多肽的类似物，胰淀粉样多肽是餐后由胰腺β细胞释放一种多肽激素，延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖生成和释放，降低血糖波动频率和幅度，改善总体血糖控制。

主要用于1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗，但不能替代胰岛素。与胰岛素合用时，可能导致体重适度减轻。

五、醛糖还原酶抑制剂

依帕司他（epalrestat）

醛糖还原酶是多元醇通路中的关键限速酶，催化葡萄糖向山梨醇转化。山梨醇在神经元内蓄积会产生外周神经病症状，是糖尿病后遗症如白内障和神经疾病的主要起因。

醛糖还原酶抑制剂可预防、改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉、麻木感、疼痛异常等症状及心搏异常。

大纲要求

1．掌握胰岛素的药理作用和临床应用，熟悉其常用制剂与用法。

2．掌握治疗糖尿病的药物的分类、代表性药物及作用机制、临床应用和主要不良反应。