第六篇 化疗药物

第三十三章 化学治疗药物概论

化学治疗(chemotherapy,简称化疗)系指对细菌和其他病原微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。

1908年,P. Ehrlich因为发明抗白喉血清获得诺贝尔奖;1910年,发明砷凡纳明可治疗梅毒而成为“化疗之父”。他还于1913提出了受体(receptor)的概念。

化学药物包括:

(1)抗微生物药,又分为:

①抗菌药物(anti-bacterial drugs)。

②抗真菌药物(anti-fungal drugs)。

③抗病毒药物(anti-viral drugs)。

(2)抗寄生虫药。

(3)抗肿瘤药。

抗菌药分类:

(1)抗生素 β–内酰胺类,大环内酯类,林可霉素类,多肽类,氨基糖苷类,四环素类,氯霉素类,其他抗生素。

(2)人工合成抗菌药 喹诺酮类、磺胺类等

化疗过程中应注意机体、药物及病原体三者之间的相互关系(见图33-1)。

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图33-1 化疗药物与药物和机体的关系

第一节 抗微生物药的基本概念

抗生素(antibiotics):由各种微生物产生的,能抑制其他微生物生长或消灭它们的物质。

抗菌谱(antibacterial spectrum):指药物的抗菌范围。分为窄谱、广谱抗菌药。

化疗指数(chemotherapeutic index, CI):一般以动物半数致死量(LD50)和治疗感染动物的半数有效量(ED50)的比值表示,即CI=LD50/ED50,LD5/ED95

化疗指数愈大,表明药物毒性愈小,相对较安全。但并非绝对安全,如化疗指数高的青霉素。

抑菌药(bacteriostatic drugs):指仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物,如四环素、红霉素等。

杀菌药(bactericidal drugs):此类药不仅能抑制微生物生长繁殖,而且能杀灭之,如青霉素类、氨基糖苷类。

最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC):指在体外培养实验中,抗菌药与细菌培养18~24h后,能够抑制细菌生长的最小抑菌药物浓度,表示单位为g/ml。

最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration, MBC):是指在体外培养实验中,使实验活菌数减少99.9%或以上所需要的最低抗菌药物的浓度。

抗菌药物后效应(postantibiotic effect, PAE):是指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后,对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。

首次接触效应(first exposure effect):是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应,再度接触或连续与细菌接触,并不出现这种明显的效应,需要间隔相当时间(数小时)以后,才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。

第二节 抗微生物药的作用机制

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图33-2 抗菌药作用机制

一、抑制细菌细胞壁的合成

青霉素、头孢菌素类等通过作用于细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs),抑制转肽酶的转肽作用,细菌细胞壁的肽聚糖骨架N-乙酰葡萄胺(NAG)与N-乙酰胞壁酸(NAM)的合成。万古霉素也能抑制细菌细胞壁的合成。革兰阳性菌含50%~80%,革兰阴性菌含1%~20%。因此,该药物通常对革兰阳性菌较敏感。

二、增加胞浆膜通透性

多黏菌素类、多烯类抗真菌药作用于细菌细胞膜上的磷脂,咪唑类抗真菌药作用于细菌细胞膜上的固醇类物质,增加胞浆膜通透性,引起细菌死亡。

三、抑制细菌蛋白质合成

细菌核糖体与人体核糖体不同,四环素类、氯霉素、氨基糖苷类、大环内酯类等能选择性地抑制细菌核糖体的功能,抑制细菌蛋白质的合成,抑制细菌生长和繁殖。

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图33-3 抗生素抑制蛋白质合成示意图

四、影响核酸代谢

喹诺酮类抑制DNA解旋酶抑制细菌DNA复制,利福平抑制DNA为模板的RNA多聚酶而抑制DNA转录和蛋白质的合成,从而抑制细菌生长。

五、影响叶酸代谢

磺胺类药物、砜类可抑制二氢蝶酸合成酶,甲氧苄啶、乙胺嘧啶、氨甲蝶啶、对氨水杨酸可以抑制二氢叶酸还原酶,抑制细菌四氢叶酸合成,抑制细菌的生长繁殖。

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图33-4 影响叶酸代谢的药物

第三节 细菌的耐药性

一、耐药性种类

细菌的耐药性又称抗药性,一般是指细菌与药物多次接触后,对药物敏感性降低或消失,致使药物对细菌的疗效减弱,甚至无效。

1.固有耐药(intrinsic resistance)

可以遗传。如链球菌,革兰阴性菌、铜绿假单胞菌对一些抗菌药天然耐药。

2.获得耐药(acquired resistance)

可以获得,也可以消失,还可以由质粒转移给DNA成为固有。

医院中感染的主要细菌的历史变迁:

1920—链球菌——对青霉素敏感。

1960—耐甲氧西林的金葡菌MRSA,耐青霉素的肺炎球菌——多数抗生素不起反应,感染体弱的人后会造成致命炎症。

1990—耐万古霉素的肠球菌,耐链霉素的嗜肉链球菌。

2000—耐8种抗菌素的铜绿假单胞菌,耐16种抗菌素的克雷伯杆菌。

2010—超级细菌,带有NDM-1(Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶)的细菌等。多在大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌等细菌内发现NDM-1基因——对绝大多数抗生素(替加环素、多粘菌素除外)不再敏感的细菌。

二、耐药机制

1.产生灭活酶

细菌可以产生各种灭活酶,破坏抗菌素的结构,使其失去作用。

表33-1 灭活酶

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2.改变靶位结构

(1)改变结合位点,使其不能与抗生素结合。某些革兰阳性球菌及淋球菌由于突变,引起青霉素结合蛋白(PBPs)改变,使青霉素或头孢菌素类不易与之结合。核蛋白体30s亚基上的链霉素受体(P10蛋白)改变,使其对链霉素不敏感。

(2)增加靶蛋白的数量,肠球菌可增加青霉素结合蛋白(PBPs)数量,以维持微生物的正常形态和功能。

(3)产生新的靶蛋白,使其与抗生素的亲合力降低。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)可产生多个青霉素结合蛋白。

3.改变细菌细胞膜或细胞壁的通透性

如铜绿假单孢菌、革兰阴性杆菌细胞壁对青霉素G有天然屏障作用。

耐药菌株可通过不同方式使抗菌药不易进入菌体内:细菌外膜以OmpF和OmpC通道蛋白组成非特异性跨膜通道,允许抗生素进入菌体。当细菌多次接触抗生素后,OmpF结构基因突变,导致β-内酰胺类、喹诺酮类等药物进入菌体内减少。

亚胺培南通过铜绿假单胞菌特异的OprD蛋白通道进入菌体。当该蛋白通道丢失时,铜绿假单胞菌产生特异性耐药。

4.影响主动流出系统

某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外,称主动流出系统(active efflux system),是产生多重耐药的机制,是在细菌进化过程中形成的一种细胞自身解毒系统。药物外输系统引起的耐药性无明显的药物选择性,差异只是种类多少。

主动流出系统由三个蛋白组成:

(1)外膜蛋白(outer membrane channel):位于外膜或细胞壁,类似外膜通道蛋白,是药物被泵出细胞的通道。

(2)转运子(efflux transporter):位于胞浆膜,起泵的作用。

(3)附加蛋白(accessory protein):位于转运子与外膜蛋白之间,起桥梁作用,需要能量。

5.其他

细胞对磺胺药产生耐药,可因耐药菌株产生较多的PABA或二氢叶酸合成酶,或直接利用外源性的叶酸。

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图33-5 四种细菌耐药机制示意图

三、获得性耐药基因的产生和转移方式

1.突变(mutation)

基因突变可使蛋白质结构改变,不再与药物结合。突变也可能发生在转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动子,从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。

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图33-6 耐药基因的形成

获得性耐药可通过突变或垂直传递,更多见的是水平转移,即通过转异、转化、接合等方式,将耐药性从供体细胞转移给其他细菌。

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图33-7 耐药基因的转导

2.转导(transduction)

转导由噬菌体完成,如噬菌体外壳掺有含药物耐受基因DNA,则新感染的细菌将获得耐药,并将此特点传递给后代。

3.转化(transformation)

细菌将环境中的来源于其他细菌的游离DNA掺进细菌,这种转移遗传信息的方式叫作转化。

肺炎球菌耐penicillin的分子基础是产生不同的青霉素结合蛋白(PBPS),该PBPS与penicillin的亲合力低,有一段来源于外来的链球菌DNA。

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自律的环状的F因子,通过交换,整合到环状的细菌染色体,形成Hfr染色体

图33-8 耐药基因的转化

4.接合(conjugation)

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图33-9 接合

细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递,称之为接合。编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移,是耐药扩散的极其重要的机制之一。

质粒的两个基因编码部位,一个叫耐药决定质粒(R-determinant plasmid);另一个是耐药转移因子(resistance transfer factor)。两个质粒可单独存在,也可结合成一个完整的R因子。

耐药基因可从质粒到质粒,从质粒到染色体,从染色体到质粒之间跳动。在同种和不同种细菌之间移动,促进了耐药性及多重耐药性的发展。

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图33-10 质粒

5.基因盒-整合子:多重耐药性的产生

多重耐药性(multi-drug resistance, MDR)可以通过细菌基因盒-整合子系统传播。

整合子含有一种整合酶基因,可以将基因盒插入到整合子。基因盒含有一个耐药基因,数个基因盒可以被包装成一个多基因盒阵列。这样的整合子-多重耐药基因盒阵列允许多重耐药性在细菌内的基因元素之间迅速有效地转移,造成多重耐药性细菌感染的广泛扩散。

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图33-11 基因盒-多重耐药性的产生

整合子包含有编码整合酶的Int基因、负责基因转录的启动子P1和特异重组位点。

四、避免细菌耐药性的措施

严格掌握适应证,避免滥用。

合理用药,给予足够的剂量与疗程。

必要时联合用药和有计划地轮换给药。

努力开发新的抗菌药物,寻找具有耐酶或易于通过细胞膜的新型抗菌药等。

表33-2 抗菌药分类

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大纲要求

掌握抗菌谱、抗菌后效应、首次接触效应、MIC、抑菌药、杀菌药、化疗指数的概念。掌握抗菌药物的作用机制、细菌耐药性的概念及产生耐药的机制。