第三十四章 β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素(β-lactams)系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素,具有类似的抗菌机制。本类药化学结构,特别是侧链的改变形成了许多不同的抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应证广及临床疗效好的优点。

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图34-1 青霉素的结构

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图34-2 头孢菌素的结构

典型的β-内酰胺类抗生素:青霉素类;头孢菌素类。

非典型的β-内酰胺类抗生素:头霉素类;硫霉素类。

单环β-内酰胺类等。

第一节 β-内酰胺类作用机制及耐药性

一、β-内酰胺类作用机制

1.抑制转肽酶活性

青霉素等β-内酰胺类抗生素能与细菌细胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs、转肽酶、粘肽合成酶)共价结合,并抑制其活性,使细菌细胞壁的成分粘肽合成受阻,导致细菌细胞壁缺损。

PBPs可分为若干亚型。PBPs数目、种类、分子大小(高分子、低分子量)及与抗生素的亲合力均因细菌菌种的不同而有较大的差异。大肠杆菌有7种PBPs,PBP1、PBP2,PBP3是细菌存活、生长繁殖所必需的;PBP4、PBP5、PBP6与羧肽酶活性有关,对细菌生存繁殖无重要性,抗生素与之结合后,对细菌无影响。多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP1和PBP3(或PBP2)结合,形成丝状体和球形体,使细菌发生变形萎缩,逐渐溶解死亡。

不同的β-内酰胺类抗生素通过与不同的PBPs结合,而表现出抗菌活性的差异,相互可以产生协同作用。

2.增加细菌细胞壁自溶酶活性

β-内酰胺类与PBPs结合后激活自溶酶,导致胞壁质水解、菌体自溶或死亡。

二、β-内酰胺类耐药性机制

1.生成β-内酰胺酶

金葡菌产生青霉素酶导致青霉素耐药。

超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)引起青霉素及三代头孢类耐药。产生含金属的β-内酰胺酶,甚至导致碳青霉烯耐药。由于β-内酰胺酶在耐药性中的重要性,故抑制此酶类,将克服细菌的耐药性并提高本类药物的疗效。羟氨苄青霉素酶(AmpC)可以导致酶抑制剂耐药(不被克拉维酸抑制的“丝氨酸”头孢菌素酶)。

2.PBPs的数量增加或亲合力降低

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA):产生一种新的PBP2′。

耐青霉素肺炎链球菌,耐第三代头孢菌素的菌株产生大量的β-内酰胺酶,与抗生素迅速、牢固地结合,使其停留于胞膜外间隙中,不能进入靶位(PBPs)发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”(trapping mechanism)。

3.药物不能在作用部位达到有效浓度

(1)外膜孔道蛋白数量和质量的改变,药物进入受阻。

(2)主动外排系统加强,把细菌内药物排出体外。

第二节 青霉素类

天然青霉素:青霉素。

半合成青霉素:①口服、耐酸青霉素;②耐酶青霉素;③广谱青霉素;④抗革兰阴性菌类青霉素;⑤抗铜绿假单胞菌的青霉素。

一、天然青霉素

青霉素G(penicillin G,苄青霉素)

【体内过程】

不宜口服(对酸不稳定,口服易被破坏),常规肌内注射或静脉滴注。

正常情况下不易通过血-脑屏障,但当脑膜有炎症时,脑脊液中药物可达有效浓度。脑脊液、眼房水和前列腺液中的量较少。

绝大部分以原形自肾排出体外,其中90%经肾小管分泌。t1/2为0.5~1h。

难溶制剂普鲁卡因青霉素(procacaine penicillin),一次注射40万单位,可维持24h。苄星青霉素(benzathine penicillin;长效西林,bicillin),一次注射120万单位,可维持15天。这两种制剂的血药浓度很低,只用于轻症病人或用于预防感染。

【抗菌作用】

易透过革兰阳性菌胞壁粘肽层,但它们不能透过革兰阴性菌糖蛋白磷脂外膜,因而属窄谱,仅对革兰阳性菌有效。

高度敏感的细菌主要有:

(1)革兰阳性球菌:溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐酶金黄色葡萄球菌等。

(2)革兰阳性杆菌:白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、芽孢杆菌等。

(3)革兰阴性球菌:脑膜炎双球菌、淋球菌等。

(4)螺旋体:钩端螺旋体、梅毒螺旋体等。

不敏感细菌有革兰阴性杆菌等。

【作用机制】

(1)抑制转肽酶活性,干扰细胞壁的合成,抑制细菌生长。

(2)增加细菌胞壁自溶酶的活性,导致细菌自溶、死亡。

【抗菌作用特点】

(1)因细菌繁殖期细胞壁合成最旺盛,故青霉素G为繁殖期杀菌剂。

(2)革兰阳性菌细胞壁粘肽含量高(50%~90%),革兰阴性菌细胞壁粘肽含量低(10%),革兰阴性菌有天然的β-内酰胺酶,细胞壁外有外膜,故对革兰阴性菌不太敏感。

(3)人体无细胞壁,故对人毒性低,但易产生严重的过敏反应。

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图34-3 细菌细胞膜和细胞壁的结构示意图

【临床应用】

对青霉素高度敏感,青霉素可作为首选药治疗的细菌感染有:

(1)革兰阳性球菌感染溶血性链球菌引起的咽炎、猩红热、化脓性关节炎、败血症等;肺炎球菌引起的大叶性肺炎、中耳炎;与链霉素合用(草绿色链球菌、肠球菌)引起的心内膜炎。

(2)革兰阳性杆菌引起的感染:(破伤风杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌)青霉素G+抗毒素。

(3)革兰阴性球菌感染:脑膜炎球菌引起的脑膜炎、淋病等。

(4)螺旋体引起的感染:梅毒,回归热,鼠咬热(大剂量)。

【不良反应】

1.变态反应,过敏性休克

据WHO统计,青霉素过敏性休克占用药人数的0.15‰~0.2‰,死亡率可达10%~20%。

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图34-4 青霉素过敏反应

临床症状:

(1)呼吸道阻塞症状:胸闷、心悸、喉头阻塞感、呼吸窘迫等(喉头水肿、支气管痉挛、肺水肿)。

(2)循环障碍症状:面色苍白、畏寒、冷汗、脉弱、血压下降(微血管广泛扩张)。

(3)中枢神经系统症状:烦躁不安、意识丧失、昏迷、抽搐、大小便失禁等(脑组织缺氧、缺血)。

防治:

(1)仔细询问过敏史,对青霉素过敏者禁用。

(2)皮肤过敏试验反应阳性者禁用。

(3)注射液需用时现配。

(4)在具有抢救条件的情况下,才能注射青霉素类抗生素。

(5)病人每次用药后需观察30min,无反应者方可离去。

过敏性休克的抢救原则:

(1)病人取头低仰卧位;保温,注意维护呼吸、循环功能。

(2)立即于上臂皮下注射0.1%肾上腺素0.5ml,必要时可重复应用。

(3)迅速准备好静脉输液;静注氢化可的松25~100mg。

(4)有呼吸困难者,可静脉给予氨茶碱0.25~0.5g。

(5)血管性喉头水肿者,给予抗过敏药,重者需行气管切开。

2.神经毒性

青霉素鞘内注射或大剂量全身用药(>250万U)可引起反射性肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统症状(青霉素脑病)。

3.赫氏反应(herxheimer reaction)

青霉素G治疗梅毒时可有症状加剧现象,表现为发热、喉痛、心动过速、局部病变加重等。由梅毒螺旋体被杀死释放的非内毒素致热原或形成的免疫复合物所致,常发生于给药后4~6h。

【药物的相互作用】

(1)与氨基糖苷类抗生素产生协同作用。

(2)与抑菌药拮抗作用四环素合成,可能产生拮抗作用。

(3)与丙磺舒合用,可增强青霉素的作用。

二、半合成青霉素

以6APA为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应,可制得各种类型的半合成青霉素。但半合成青霉素的抗菌活性均不及天然青霉素G。按照特点可分为5类:

(一)口服耐酸青霉素

青霉素V(penicillin V)、非奈西林(pheneticillin)、丙匹西林(propicillin)、阿度西林(azidocillin)、环己西林(cyclacillin)。

耐酸可以口服,但不耐酶,抗菌谱与青霉素G相同,抗菌活性较青霉素G弱,故不宜用于严重感染。

(二)耐酶青霉素

甲氧西林(methicillin),苯唑西林(oxacillin),奈夫西林(nafillin),氯唑西林(cloxacillin),双氯西林(dicloxacillin),氟氯西林(flucloxacillin)

特点:

(1)耐酶,杀伤产青霉素酶的葡萄球菌,主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染。

(2)耐酸,可口服或注射。

(3)对革兰阴性菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)无效。MRSA除对甲氧西林耐药外,对其他所有与甲氧西林相同结构的β-内酰胺类和头孢类抗生素均耐药,对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药,唯对万古霉素敏感。MRSA产生新的PBP,还可产生修饰酶,降低膜通透性等不同机制发生耐药。

(三)广谱青霉素类

氨苄西林(ampicillin,氨苄青霉素)、阿莫西林(amoxicillin,羟苄青霉素)、巴氨西林(bacampicillin)、匹氨西林(pivampicillin)、依匹西林(epicillin)等。

特点:

(1)杀伤G+及G-菌,可穿透革兰阴性菌的外膜(脂多糖、磷脂外膜和脂蛋白),对革兰阴性菌的PBPS有较强亲合力,除了作用于革兰阳性菌外,对革兰阴性菌也有杀灭作用,故称为广谱青霉素。

(2)耐酸,可口服。

(3)不耐酶,对耐药菌无效,对铜绿假单胞菌无效。主要用于呼吸道感染、尿道感染。阿莫西林对慢性支气管炎的疗效优于氨苄西林。

(四)抗铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)

羧苄西林(carbenicillin)、磺苄西林钠(sulbenicillin sodium)、呋苄西林(furbeuicillin)、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林钠(mezlocillin)、替卡西林(ticarcillin)、派拉西林钠(piperacillin)等。

不耐酸,不能口服,不耐酶。广谱且对G菌作用强,特别是对铜绿假单胞菌作用较强,因为它对铜绿假单胞菌的PBPs有亲合力,而且易穿透细胞膜。主要用于治疗变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染和G菌感染。

常与庆大霉素和克拉维酸合用。

口服吸收差,需注射给药。

(五)抗阴性杆菌青霉素

美西林(mecillinam)、匹美西林(pivrnecillinarn)、替莫西林(temcillin)等。

作用于革兰阴性杆菌,对某些肠杆菌有较强活性,对阳性菌作用差,对铜绿假单胞菌无效。可用于治疗除绿脓杆菌以外的耐药革兰阴性杆菌感染。

美西林单独使用抗菌活性不强。与其他药物合用治疗阴性杆菌感染,可明显提高杀菌作用。

替莫西林对β-内酰胺较稳定。

表34-1 半合成青霉素的主要特点

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第三节 头孢菌素类抗生素

头孢菌素与青霉素类抗生素相比较,相同点是化学结构中都有一个β-内酰胺环。抗菌机制相同,主要与PBP-1和PBP-3结合。不同点是:头孢菌素对β-内酰胺酶的稳定性比青霉素高,抗菌谱比青霉素广,抗菌作用强,过敏反应少,毒性小,但仍然有过敏反应。青霉素过敏者约有5%~10%的人对头孢菌素有交叉过敏反应,且皮试阳性符合率低(是否皮试没有硬性规定),要问病史,使用时注意。头孢菌素类药物(头孢孟多、头孢哌酮)易引起双硫仑样反应(抑制乙醛脱氢酶、乙醛中毒反应)。

一、第一代头孢菌素类

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图34-5 头孢菌素的结构

(1)注射:头孢唑啉。

(2)口服:头孢氨苄。

【抗菌作用特点】

(1)对革兰阳性菌抗菌作用强,对革兰阴性菌的作用弱。

(2)对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定,对革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定。

(3)对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效。

(4)有肾毒性。

二、第二代头孢菌素

(1)注射:头孢呋辛。

(2)口服:头孢克洛。

【抗菌作用特点】

(1)对G+菌抗菌作用次于第一代,强于第三代。

(2)对G-菌的作用强于第一代,次于第三代。

(3)对G-杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定。

(4)对铜绿假单胞菌无效。

(5)对厌氧菌有一定作用。

(6)肾毒性低。

三、第三代头孢菌素

(1)注射可用头孢他定、头孢哌酮。

(2)口服可用头孢克肟。

【抗菌作用特点】

(1)对革兰阳性球菌抗菌作用弱。

(2)对革兰阴性杆菌抗菌作用强。

(3)对革兰阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶高度稳定。

(4)对铜绿假单胞菌和厌氧菌有一定的抗菌作用。

(5)无肾毒性。

四、第四代头孢菌素

头孢匹罗(cefpirome)、头孢吡肟(cefepime)、头孢利定(ceflidin)。

抗菌活性谱更广,对革兰阳性菌、革兰阴性菌,甚至铜绿假单胞也有效。无肾毒性对一般由染色体与质粒介导的β-内酰胺酶的水解更稳定,是应用前景非常广阔的新一代头孢菌素。

表34-2 四代头孢菌素的特点

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第四节 其他β-内酰胺类抗生素

一、碳青霉烯类

亚胺培南(imipenem),美罗培南(meropenem),帕尼培南(panipenem),厄他培南(ertapenem),比阿培南(biapenem),法罗培南。

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图34-5 碳青霉烯类的结构

其结构与青霉素类的青霉环相似,不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代,且C2与C3之间存在不饱和双键;其6位羟乙基侧链为反式构象。特殊的构型使该类化合物对β-内酰胺酶高度的稳定性,具有超广谱的、极强的抗菌活性、毒性低等特点,已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。

特点:

1.抗菌谱广,抗菌作用强

为迄今抗菌谱最广,即从革兰阳性的金葡菌到革兰氏阴性的绿脓杆菌及厌氧菌具有广泛的抗菌范围,是抗菌活性甚强的一类抗生素。有特殊通透性,易进入细菌外膜,与细菌中所有PBPs具有较强的亲合力,特别是与PBP2优先结合。有明显的后效应,具有快速杀菌作用。只诱导少量内毒素释放。

帕尼培南对革兰阳性菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强。

美罗培南对革兰阳性菌效力较差,但抗阴性菌活性最强,是亚胺培南的2~16倍。

对铜绿假单孢菌活性也以美罗培南为最强,是亚胺培南的4倍。

法罗培南对铜绿假单孢菌无效,但对厌氧菌作用强。

2.对β-内酰胺酶高度稳定

对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)均具有高度稳定性。

目前细菌对碳青霉烯类的耐药性低,对常见病原菌的敏感率很高,是抗菌的最后防线。

但可被金属β-内酰胺酶水解灭活,造成碳青酶烯类抗生素耐药。相互间无交叉耐药。

最近发现的超级细菌,其特征是带有NDM-1新德里金属β-内酰胺酶(New Delhi metallo-β-lactamase 1, NDM-1)。酶的活性中心含金属Zn,可水解多种抗生素,对所有抗生素都不敏感(包括β-内酰胺、氨基糖苷、奎诺铜)。主要由克雷伯菌属和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌产生。对多数青霉素类和头孢类耐药,但对碳青霉烯类和头霉烯类药物敏感。

3.可用于G+及G-需氧菌和厌氧菌的严重感染

(1)病原菌尚未查明重症感染的经验治疗(免疫缺陷患者)。包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人,在病原体明确前,为了尽量覆盖可能的病原菌,常作为经验性治疗的首选药物。

(2)多重耐药。

(3)其他药物疗效不理想(脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染引起的腹膜炎、肺炎、败血症等)的重症患者。

本类药物不宜用于治疗轻症感染,更不可作为预防用药,是治疗抗药性病症的最后防线。一般属于三线药物。

4.多数不能口服,在组织和组织间液分布均较高

但亚胺培南在脑脊液中浓度较低,易被人体-被肾脱氢肽酶Ⅰ解而失效,代谢产物有肾毒性,肾脱氢肽酶Ⅰ抑制剂——西司他丁与亚胺培南1∶1合用,可阻止亚胺培南肾内代谢并消除肾毒性。

帕尼培南对肾毒性大,倍他米隆虽然无抗菌活性,但为近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂,通过抑制帕尼培南向肾皮质转移而减少其在肾组织中蓄积,降低帕尼培南的肾毒性。倍他米隆与帕尼培南以1∶1的比例做成克倍宁。

美洛培南对肾脱氢肽酶I的稳定性比亚胺培南高4倍,不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁合用。法罗培南对肾脱氢肽酶Ⅰ稳定。

【不良反应】

(1)胃肠道反应:恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

(2)血液:嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞减少等,但一般能为患者所耐受。

(3)神经系统毒性(超剂量):如头痛、耳鸣、听觉暂时丧失、肌肉痉挛、震颤、神经错乱、癫痫等,尤其是肾功能不全伴癫痫者;一旦出现肌肉痉挛或癫痫,应立即减量或停药。机制为碳青霉烯类抗生素阻止γ-氨基丁酸(γ-GABA)与受体的结合,从而干扰γ-GABA的神经抑制作用。

(4)过敏反应:皮疹、瘙痒、发热、休克等。

过敏性休克发生率低,但与青霉素类、头孢菌素类及其他β-内酰胺类药物出现交叉过敏。所以对上述药物曾发生过严重全身性过敏反应者,应禁用本组药物。

二、头霉素类(cephamycins)

头孢西丁钠(cefoxitinnium)、头孢美唑(cefmetazole)、头孢替坦二钠(h-btetannlliurn)等。属于非典型β-内酰胺类药物,具有双重抗菌机制,对需氧G-菌以及厌氧菌均有疗效。

与第二代头孢菌素类似,突出特点是对部分厌氧菌的抗菌作用较强。

临床上常用于治疗腹腔感染,女性生殖道需氧、厌氧菌的混合感染。

不良反应较轻,头孢西丁钠使用后少数病人会出现蛋白尿,故仍应警惕肾毒性。

三、单环β-内酞胺类抗生素

氨曲南(aztreonam)、卡莫南钠(carumonam sodium)等。

作用独特,对革兰阴性需氧菌(包括绿脓杆菌)有良好的抗菌活性,对多数肠杆菌抗菌和耐酶菌株作用尤为突出,不易形成耐药性。但对革兰阳性需氧菌和厌氧菌均无效。

主要作为氨基糖苷类和第三代头孢菌素的替代药,用于治疗敏感的革兰阴性需氧菌感染,包括淋病、腹腔与盆腔的感染。

不良反应较低,与青霉素类、头孢菌素类无明显交叉过敏反应。

四、氧头孢烯类抗生素

拉氧头孢

广谱抗菌,对革兰阴性菌的作用强于阳性菌,对需氧、厌氧菌作用明显,耐霉。

组织和脑脊液中浓度较高。近年发现,由于影响凝血酶原和血小板,常引起严重的出血反应。

氟氧头孢(在7位侧链引入F原子)改善了这一缺点,不出现血液异常反应。

第五节 β-内酰胺酶抑制剂

质粒传递产生β-内酰胺酶,致使一些药物β-内酰胺环水解而失活,是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素(青霉素类、头孢菌素类)耐药的主要方式。

β-内酰胺酶抑制剂:克拉维酸(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)、三唑巴坦(tazobactam)。

特点:

(1)本身没有或只有很弱的抗菌活性。

(2)抑制β-内酰胺酶。

(3)对不产酶的细菌无增强效果。

(4)增强β-内酰胺类抗生素的抗菌作用。

使青霉素类、头孢菌素类的最低抑菌浓度(MIC)明显下降,药物可增效几倍至几十倍,并可使产酶菌株对药物恢复敏感。

表34-3 β-内酰胺类抗生素的复方制剂

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大纲要求

1.掌握β-内酰胺类抗菌机制、细菌耐药性机制不良反应及临床应用。掌握青霉素G的抗菌谱、作用机制、不良反应。

2.掌握各类半合成青霉素类,第一代、第二代及第三代头孢菌素的特点;掌握碳青霉烯类药物的特点。

3.熟悉头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂的作用特点。