第三十六章 大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类抗生素

第一节 大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素(macrolides)是一组由2个脱氧糖分子与1个含14~16个碳原子大脂肪族内酯环构成的、具有相似抗菌作用的一类化合物。

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图36-1 大环内酯类抗生素的化学结构

药物分类:

(1)14元环大环内酯类

天然:红霉素(erythromycin)。

半合成:克拉霉素(clarithromycin),罗红霉素(roxithromycin)。

(2)15元环大环内酯类

半合成:阿奇霉素(azithromycin)。

(3)16元环大环内酯类

天然:交沙霉素(josamycin)。

半合成:罗他霉素(rokitamycin)。

第一代:红霉素。对胃酸不稳定,肝、胃肠道不良反应较明显。

麦地霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等。抗菌活性不如红霉素,但肝毒性和消化道不良反应较轻微。

第二代:克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、罗他霉素和地红霉素(1988年)。对酸稳定,而且抗菌谱扩大、抗菌活性增强,同时口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少,临床应用十分广泛。但对耐药菌的抗菌活性仍较弱。

第三代:泰利霉素(telithromycin)和喹红霉素(cethromycin)。对耐甲氧西林的金葡菌和多重耐药肺炎链球菌等呼吸道致病菌均有优良的抗菌活性。

一、大环内酯类抗生素共同特点

(一)抗菌作用

通常起抑菌作用,高浓度为杀菌剂,碱性环境中增强。

抗菌谱:

1.天然大环内酯类抗生素

抗菌谱略广于青霉素,对需氧G+菌、G-菌抗菌作用强,对螺旋体、支原体、立克次体、衣原体等有良好的作用。

2.半合成大环内酯类抗生素

抗菌谱扩大,对某些G-菌,如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效;增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用。

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图36-2 大环内酯类抗生素抑制蛋白质合成机制

作用机制:不可逆地与细菌核糖体50S亚基的23SrRNA的特殊靶位(p)结合,阻断转肽作用,干扰mRNA移位,促使未成熟肽链自肽酰t-RNA脱离,抑制肽链延伸,选择性抑制细菌蛋白质合成,对哺乳动物核糖体无影响。与类似机制的林克霉素和氯霉素不宜合用。

大环内酯类抗生素恰好结合在肽链释放通道,阻断肽链释放通道,阻止肽链的延长发挥其功能,被形象地称为“分子便秘”过程,从而抑制细菌蛋白质的合成,发挥抗菌活性。

(二)耐药性

细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性。细菌可通过靶位点修饰(细菌核糖体23SrRNA结合位点腺嘌呤残基双甲基化),产生灭活酶(红霉素酯酶和磷酸转移酶),产生主动外排系统增强以及核糖体突变(核糖体23SrRNA点突变及核糖体蛋白突变)等方式产生耐药性。

(三)体内过程

天然大环内酯类抗生素为碱性抗生素,不耐酸,口服多用肠溶片或酯化产物;半合成对胃酸稳定,口服生物利用度高。

分布:广泛分布于各种组织和体液中,血中药物浓度低,组织中浓度高。

由肝脏代谢,胆汁和肾脏排泄。半合成血浆t1/2较长。

(四)临床应用

是军团菌病的首选抗生素。可治疗衣原体及支原体感染。还可用于链球菌感染、耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者的感染。可治疗白喉、百日咳G+杆菌等感染。

近年来,有将β-内酰胺类和大环内酯类联合应用作为治疗重症肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)的混合感染和社区获得性肺炎(CAP)、铜绿假单胞菌、幽门螺杆菌感染的趋势。β-内酰胺类主要在细胞外液中发挥抗菌活性,进入细胞内较少,一般不适于用来杀灭细胞内细菌;而大环内酯类在各类细胞内都有明显蓄积,细胞内浓度较高,可用于杀灭细胞内的细菌。

(五)不良反应

毒性低,不良反应轻,一般主要为胃肠道反应,如恶心、呕吐等。

长期大剂量可能引起肝损害、胆汁淤积,肝功能不良者禁用红霉素。

剂量大于4.0g/d时,可能引起耳毒性听力下降,前庭功能受损,停药后可恢复,老年及肾功能不良者慎用。

还可能引起心脏毒性,静脉滴注过快时易发生LQTS。

个别人有变态反应。长期使用者可能发生二重感染(superinfections)。

(六)药物相互作用

拮抗克林霉素、林可霉素、氯霉素作用。

抑制多种药物代谢:抑制茶碱、卡马西平代谢,血药浓度异常升高;抑制华法林代谢,延长凝血时间;促进环孢霉素吸收,并干扰其代谢,引起腹痛、高血压及肝功能障碍等症状;增加地高辛肝肠循环,体内存留时间延长。

二、常用的大环内酯类抗生素

红霉素(erythromycin)

抗菌谱比青霉素略广,耐药菌株较多。不耐酸,口服制剂为肠溶片。能扩散入前列腺,聚积在肝脏和巨噬细胞,脑膜有炎症时,可进入脑脊液。

首选用于治疗军团菌病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎,是治疗妊娠期泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。

克拉霉素(clarithromycin,甲红霉素)

抗菌活性为大环内酯类中最强者,对需氧G+球菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体抗菌活性最强。

口服易吸收,组织分布广,但首过消除明显。

【临床应用】

用于敏感菌所致呼吸系统感染、皮肤软组织感染;对支原体肺炎、衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎疗效好;可用于治疗军团菌病、白喉及百日咳;防治幽门螺菌感染,治疗消化性溃疡;治疗艾滋病患者感染的首选药物之一。

不良反应少,耐受性好。

阿奇霉素(azithromycin)

在很多医院DDDs排名第一。

半合成抗生素,抗菌谱广,抗菌活性强,对某些细菌有杀菌作用,对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的;具有明显的抗生素后效应。

组织穿透力强,t1/2长。

用于敏感菌所致的较严重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系统感染。

常见胃肠道和神经系统不良反应,可致肝功能异常,肝功能不良者慎用。

泰利霉素(telithromycin)

酮内酯类抗生素。抗菌谱广,抗菌作用强,与细菌核糖体的结合力强。

耐药性低,对耐多种抗生素的致病菌具有很强的抗菌活性。

主要用于治疗呼吸系统感染,如肺炎、支气管炎上颌窦炎、咽炎和扁桃体炎等。

不良反应轻,耐受性好。

第二节 林可霉素类抗生素

林可霉素(lincomycin),克林霉素(clindamycin)

抗菌作用:

与大环内酯类抗菌谱相似,抗G+菌、抗厌氧菌效果好,对G+G-厌氧菌均有效,对G-需氧菌无效;抑菌抗生素,高浓度有杀菌作用。

作用机制:与核蛋白体50S亚基结合,抑制蛋白质合成,不与红霉素合用。

【临床用途】

(1)急、慢性敏感菌引起的骨、关节感染(骨组织中浓度高)。

(2)需、厌氧菌引起的混合感染,腹腔、盆腔感染。

(3)耐青霉素及对青霉素过敏患者的G+感染。

【不良反应】

胃肠反应、伪膜性肠炎。

第三节 万古霉素类

代表药物:

万古霉素(vancomycin);

去甲万古霉素(norvancomycin)(比万古霉素略强);

替考拉宁(teicoplanin)(更安全,不易引起组胺释放)。

一、抗菌作用

对G+菌,特别是G+球菌,厌氧菌杀菌作用强大。

对敏感的葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)及表皮葡萄球菌(MRSE)有强大的杀菌作用;去甲万古霉素是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗生素。

抗菌机制:抑制细胞壁形成,是速效杀菌剂。

二、耐药性

不易产生耐药性。

肠球菌:产生修饰细胞壁前体肽聚糖的酶。

金黄色葡萄球菌通过多种机制介导耐药性:

(1)细胞壁增厚。

(2)细胞壁成分改变。

(3)青霉素结合蛋白(PBPs)变化。

(4)耐药质粒传递。

三、临床应用

一般不作为一线药应用。仅用于严重耐药的G+菌感染,特别是MRSA、MRSE感染和耐青霉素的肺炎链球菌感染。

对青霉素联合氨基糖苷类治疗失败的肠球菌、链球菌心内膜炎有效。

难辨性梭菌性伪膜性结肠炎,替考拉宁疗效最好。

四、体内过程

口服不易吸收(可治疗肠道感染),肌内注射引起疼痛与组织坏死(不可用)。

通常静脉给药,药物主要分布在各种体液中,可进入骨组织,脑膜炎时可进入脑脊液。

五、不良反应

毒性较大。

(1)过敏反应:皮疹,过敏性休克。

“红人综合征”:皮肤潮红,心动过速,低血压。

(2)听力损害(耳聋)。

(3)肾毒性(肾衰)。

禁止与具有耳、肾毒性的药物合用,禁止与碱性溶液配伍及与重金属接触。静脉滴注液中不宜加氯霉素、甾体激素、甲氧苯青霉素等,以免产生沉淀。

六、杆菌肽

杆菌肽对革兰阳性菌(金黄色葡萄球菌和A组链球菌)有强大的杀灭作用。

抑制细菌细胞壁合成并损伤细胞膜,致使离子外流,引起细菌死亡。

由于毒性较大,仅局部使用(皮肤伤口感染、软组织感染等)。

大纲要求

1.掌握大环内酯类共性(抗菌谱、抗菌作用机制、细菌耐药机制、临床应用和主要不良反应)。

2.熟悉红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等药物的作用特点、临床应用和主要的不良反应。

3.熟悉林可霉素类和万古霉素类的作用特点、主要的临床应用和不良反应。