第三十八章　人工合成抗菌药

目前，人工合成抗菌药主要有四类：

（1）喹诺酮类。

（2）磺胺类药物和甲氧苄啶。

（3）硝基呋喃类。

（4）硝咪唑类。

第一节　喹诺酮类抗菌药

第一代：奈啶酸。

第二代：吡哌酸。

第三代：左氧氟沙星（levofloxacin）、诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星（ciprofloxacin）。

第四代：氟罗沙星、格帕沙星、加替沙星。

图38－1　喹诺酮类抗生素的结构式

一、氟喹诺酮类抗菌作用特点

1．抗菌谱广，杀菌作用强，属于慢效杀菌剂

（1）对革兰阴性，包括淋球菌、大肠埃希菌、沙门氏菌、痢疾杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌、铜绿假单胞菌具有高度的抗菌活性；对革兰阳性菌，如金葡球菌、链球菌、肺炎球菌（中等活性）有抗菌活性，第四代对厌氧菌也有抗菌作用。

（2）对分枝杆菌、军团菌、螺旋体、支原体及衣原体也有抗菌作用。

（3）对耐药菌，如对某些甲氧苄啶、磺胺药耐药的细菌，庆大霉素耐药的铜绿假单胞菌，耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌也有效。

杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的2～4倍，具有较长的PAE，在2～6h内对某些细菌有明显的抑制作用。

2．独特的作用机制

细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状（称为超螺旋），使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶。氟喹诺酮并不是直接与DNA回旋酶结合，而是与DNA双链中非配对碱基结合，抑制DNA螺旋酶的A亚单位。喹诺酮类妨碍DNA回旋酶，进一步造成细菌DNA的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。其他机制可能有引导错误修复DNA，诱导肽聚糖水解酶或自溶酶。

图38－2　喹诺酮类药物的作用机制

3．耐药性

此类药与其他抗菌药物间无交叉耐药性。同类药物之间有交叉耐药性（三代与四代交叉耐药）。

目前，大肠杆菌对环丙沙星耐药率已达到71.3％，对左氧氟沙星耐药率为67.2％。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对左氧氟沙星的耐药率超过70.0％。

耐药机制：

（1）gyrA基因突变：DNA回旋酶改变→药物与靶位亲合力下降（与细菌高浓度耐药有关）。

（2）OmpF基因突变：膜孔蛋白失活，对药物通透性下降（与低浓度耐药有关）。

（3）norA基因高表达：细菌体内药物主动泵出作用被激活。

4．可以口服，在体内分布广泛

（1）口服吸收迅速完全生物利用度多为80％～100％，是口服药物中的强效抗菌药。可络合二价和三价阳离子，不能与含有这些离子的食品和药物同服。

（2）分布广，组织中浓度高，高于血药浓度。培氟沙星、诺氟沙星和环丙沙星可进入脑脊液，左氧氟沙星可在细胞内达到有效治疗浓度。

（3）代谢与排泄：少量药物在肝脏代谢或经粪便排出，大多数主要是以原形经肾脏排出，在尿中长时间维持杀菌水平。nofloxacin和ciprofloxacin在胆汁中的浓度可远远超过血药浓度。芦氟沙星（rufloxacin）的t_1/2最长，可达30h，nofloxacin和ciprofloxacin则较短。

5．临床应用广

各种敏感菌引起的感染几乎都可以用，常用于治疗：

（1）泌尿生殖道感染：能够完全杀灭引起单纯性、复杂性尿路感染的细菌。

（2）肠道感染与伤寒：可杀灭多种导致腹泻、胃肠炎和细菌性痢疾的细菌。

（3）呼吸道感染：左氧氟沙星与万古霉素首选治疗青霉素高度耐药的肺炎、支气管炎。

（4）骨骼系统感染。

（5）皮肤软组织感染。

6．不良反应

不良反应少，症状轻。

（1）胃肠道反应：发生率2％～20％，呕吐、腹泻。

（2）神经系统反应：头痛，头晕，兴奋，焦虑，复视，幻觉，癫痫，与抑制GABA有关。

（3）变态反应：发生率20％，皮疹，休克，光毒性。

（4）骨骼肌肉损伤：关节炎、疼痛、肿大，肌腱炎，肌腱断裂，儿童可能引起软骨损伤。儿童及孕妇不宜使用。

7．其他

心脏LQTS，肝脏、肾脏损害。

氟喹诺酮类药物具有较强的肝药酶抑制作用。与氨茶碱同服，可抑制茶碱代谢，茶碱因浓度升高，出现茶碱的毒性反应。不能与利福平合用，因利福平是肝药酶诱导剂，合用后使氟喹诺酮类药物抗菌活性降低，甚至消失。

二、常用氟喹诺酮类药物

诺氟沙星（norfloxacin）

肾、前列腺、肠道中浓度高。主治泌尿、生殖、肠道的敏感菌感染。

环丙沙星（ciprofloxacin）

对革兰阴性杆菌的体外抗菌活性最高，是治疗革兰阴性杆菌、铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药物。

氧氟沙星（ofloxacin）

（1）脑脊液、尿中浓度高。

（2）抗结核杆菌。

（3）用于敏感菌所致各种感染，也用作治疗结核病的二线药物。

左氧氟沙星（levofloxacin）

单药DsDs排第一。

（1）抗菌活性比氧氟沙星强2倍。

（2）对支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌有效。

（3）不良反应最少，毒性低，价格相对较便宜。

吉米沙星（Gemifioxacin）

抗革兰阳性菌最强，其最低抑菌浓度（MIC）值达到0.03～0.06mg/L，这是近年来氟喹诺酮类药物的重大进展之一。

第二节　磺胺类药物和甲氧苄啶

磺胺类药物是最早出现的人工合成抗菌药。

【抗菌谱】

对多种G⁺和G^-菌均有抑制作用（广谱抑菌药）。

敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）。

次敏：G^-杆菌，大肠、痢疾、沙眼衣原体等。

对伤寒杆菌（SMZ）、绿脓杆菌（SML、SD－Ag）也有效。

无效：病毒、支原体、立克次体、螺旋体。

【抗菌机制】

磺胺类药物可与对氨苯甲酸（PABA）竞争抑制二氢叶酸合成酶，抑制二氢叶酸的合成。

人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响。PABA与二氢叶酸合成酶的亲合力较磺胺类强万倍，脓液和坏死组织及普鲁卡因水解可产生PABA，对抗抑菌作用，必须清创排毒方可应用，忌与普鲁卡因配伍使用，需采用首剂加倍。甲氧苄啶可抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺药物在不同环节抑制四氢叶酸的合成，可以提高磺胺药物的抗菌活性。

图38－3　磺胺药的抗菌机制

甲氧苄啶（trimethoprim, TMP）

磺胺类药物与甲氧苄啶合用后，可以：①增强磺胺的抗菌作用；②扩大磺胺药的抗菌谱；③延缓细菌对磺胺药物耐药性的产生。

常用药物及临床应用：

1．全身性感染

短效：磺胺异恶唑（SIZ），治疗尿路感染。

中效：磺胺嘧啶（SD）和磺胺甲恶唑（SMZ）

SD－流脑首选，预防与治疗脑膜炎双球菌。

SMZ－与甲氧苄啶合用，治疗泌尿道、消化道和呼吸道感染。

长效：磺胺甲氧嘧啶（SMD），少用。

2．肠道感染

柳氮磺吡啶（sulfasalazine）

抗炎、抗菌、免疫抑制。口服不易吸收的磺胺药，在肠微生物作用下分解成5－氨基水杨酸和磺胺吡啶。

5－氨基水杨酸与肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用，抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成。磺胺吡啶对肠道菌群显示微弱的抗菌作用，是治疗非特异性结肠炎的主要药物之一。还能治疗类风湿性关节炎（欧美及我国均作为推荐为有效药物之一）。

3．外用药

磺胺醋酰（SA）眼药水

无刺激性、穿透力强，治疗眼疾（沙眼）能抑制大多数革兰阳性菌、沙眼衣原体以及部分革兰阴性菌。

磺胺嘧啶银（SD－Ag）和磺胺米隆（SML）

外敷治疗烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染的首选药物。对金黄色葡萄球菌、革兰阳性菌、绿脓杆菌有明显的抑制作用，涂于创面后结痂、脱落及愈合时间明显缩短。

磺胺嘧啶银缓慢释放出银和磺胺嘧啶，在组织液维持高浓度，在创面上形成一层淡灰色的薄痂，穿过痂皮、真皮到达深部脂肪组织，积聚在创面表面及其深部，产生抗感染作用。还有收敛作用，促进创面干燥、结痂。吸收少，不良反应少，是较为理想的外用药。

抗感染作用机制是通过银离子与酶的巯基结合形成稳定的硫酸盐，使一系列巯基酶的活性受抑制，从而达到杀菌和抑菌的目的。

磺胺米隆（SML）对绿脓杆菌有较强作用。局部应用于烧伤感染及化脓创面。

【不良反应】全身应用时，磺胺类药物可能引起以下不良反应：

（1）肾损害　易在尿中沉积。

防治措施：①用服等量NaHCO₃，以增加溶解度；②多饮水，加速排泄。

（2）过敏反应　皮疹，皮炎。

（3）血液系统反应　白细胞首先减少。

（4）其他　有CNS反应。

第三节　硝基呋喃类药物

呋喃西林

呋喃西林溶液外用主要用于多种革兰阳性及革兰阴性菌引起的耳、鼻、皮肤疾病，常用于腔道冲、湿敷及皮肤感染，是应用多年、效果确切的外用制剂。

呋喃唑酮（痢特灵，furazolidone）

口服不吸收，治疗肠炎、痢疾、幽门螺杆菌感染（对甲硝唑和克拉霉素耐药，呋喃唑酮可作为初次治疗）。

呋喃妥因（呋喃坦叮，nitrofurantoin）

口服100mg后尽管血药浓度峰值仅为1g/ml，但尿中药物浓度＞32g/ ml，有时可达到200g /ml或更多，并持续至少4h。不适合全身感染治疗，只适合治疗下泌尿道感染，酸性环境中作用增强。

耐药率低，可作为磺胺甲基异恶唑（TMP－SMX）、产超广谱β内酰胺酶（ex tended spectrum β lactamases, ESBL）耐药菌的候选治疗。

长期使用的不良反应：神经炎、间质性肺炎。

第四节　硝咪唑类

甲硝唑（metronidazole, flagyl，灭滴灵），替硝唑（tinidazol），奥硝唑

应用范围广的杀菌剂。

1．抗厌氧菌（内源性感染）

约60％的临床感染有厌氧菌参与，许多常规细菌检验阴性的病例，很可能是厌氧菌感染（腐败恶臭的脓液）。厌氧菌主要是各种类杆菌和消化链球菌，以脆弱杆菌为主（约占90％）。

甲硝唑对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用，90％阳性菌、阴性菌均可杀灭。其杀菌浓度稍高于抑菌溶液。可用于各种厌氧菌感染（盆腔炎、阑尾炎、胆囊炎、中耳炎、口腔感染、心内膜炎、脑脓肿、心肌坏死、骨髓炎、腹膜炎、脓胸、输卵管炎、脓毒性关节炎、肝脓肿、鼻窦炎、肠道手术等）。

但对需氧菌无抗菌活性，混合感染时，应注意与其他广谱抗菌药联合应用。

2．抗阿米巴

直接杀灭阿米巴大滋养体。可治疗阿米巴痢疾和肠外阿米巴病。

3．抗滴虫

是阴道滴虫病的首选药。

4．抗贾第鞭毛虫

是最有效的药物。

抗菌机制：其硝基在无氧环境中还原成氨基（细胞毒物质）或形成自由基，破坏厌氧菌的DNA结构或抑制DNA合成。对需氧菌或兼性需氧菌则无效。

【体内过程】

口服吸收迅速、完全，有效血药浓度维持达12h。易进入组织和体液中，包括阴道分泌物、精液、唾液和乳汁中。主要在肝内代谢，以原形及代谢产物从尿中排出，可使尿液呈棕红色。

【不良反应】

（1）胃肠反应，口腔金属气味。

（2）干扰乙醇代谢，用药期间（头孢类抗菌素、硝咪唑类）和停药一周内禁用，以防双硫仑样反应（面红、低血压、呼吸困难、昏迷死亡等）的发生。

（3）啮齿动物致癌、致突变，孕早期禁用。

（4）神经系统：少数可出现共济失调和惊厥、头晕、肢体麻木。一旦出现，应停药。

（5）念珠菌感染者可能加重，必要时可并用抗念珠菌药。

第五节　其他常用的人工合成抗菌药

唑烷酮类

利奈唑胺（linezolid）

人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，2007年在国内开始应用。

用于治疗耐药革兰阳性球菌引起的感染。对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用，对厌氧菌亦具抗菌活性。

主要用于治疗包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎（HAP）、社区获得性肺炎（CAP）、复杂性皮肤或皮肤软组织感染（SSTI）以及耐万古霉素肠球菌（VRE）感染。

【抗菌机制】

与细菌50s亚基上核糖体rna的23s位点结合，从而阻止形成70s始动复合物。与其他药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，抑制细菌蛋白质合成。作用部位和方式独特，不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，也不易诱导细菌耐药性的产生。

吸收快速而完全，绝对生物利用度约为100％。给药后约1～2h达到血浆峰浓度。利奈唑胺口服或静脉给药无需调整剂量，快速地分布于灌注良好的组织。不通过人细胞色素酶p450代谢。

【不良反应】

最常见的为腹泻、头痛和恶心、呕吐、失眠、便秘、皮疹、头晕、发热。

长期应用可能引起二重感染：口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、真菌感染。

骨髓抑制（包括贫血、白细胞减少、各类血细胞减少和血小板减少），周围神经病和视神经病（有的进展至失明）、乳酸性酸中毒。

利奈唑胺与5－羟色胺类药物（抗抑郁药物）合用，会引起5－羟色胺综合征。

夫西地酸（Fusidate）

在国外被广泛使用了近40年，却仍对绝大多数葡萄球菌菌株保持较高的抗菌活性和很低的耐药率，我国于2007年引进。

夫西地酸具有抑菌杀菌和抗炎免疫调节双重作用。抗菌机制是通过干扰延长因子G，阻断核糖体的易位，从而阻碍细菌蛋白的合成，产生杀菌作用。

对革兰阳性细菌有强大的抗菌作用。金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、梭状芽孢菌属、棒状杆菌高度敏感；对其他菌如分枝杆菌、嗜肺军团菌、诺卡氏菌中度敏感；对革兰阴性菌不敏感。

与其他抗菌药物之间无交叉耐药性。对其他抗菌素耐药的菌株对本品高度敏感。

成为抗甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌（MRSA）新的选择（有效率96％～100％）。MIC最低。

与耐青霉素酶的青霉素类、头孢菌素类、红霉素、氨基糖甙类、林可霉素、利福平或万古霉素联合使用，获得相加或协同作用。

很少过敏，与其他抗菌药物无交叉过敏，可用于其他抗菌素过敏者。

毒性极低，但可能会导致血栓性静脉炎和静脉痉挛。

大纲要求

1．掌握喹诺酮类的共同作用特点。喹诺酮类和磺胺类药物的作用机制、临床应用。

2．熟悉硝咪唑类、唑烷酮类（利奈唑胺）、夫西地酸的作用特点、临床应用和主要不良反应。