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移除书签第三十九章 抗结核病药及抗麻风病药
世界人口中，1/3的人感染结核分枝杆菌。据WHO报道，每年约有800万新病例发生，至少有300万人死于该病。因艾滋病、吸毒、免疫抑制剂的应用、酗酒和贫困等原因，发病率有上升趋势。
新中国成立前死亡率达（200～300）人/10万，居各种疾病死亡原因之首。2000年第四次全国结核病流行病学调查：中国人口44.5％的感染，其中活动性肺结核450万人、有传染性150万人，仅次于印度，每年因结核致死总数达15万人。
结核杆菌的特点：分枝杆菌属，抗酸染色阳性，细菌胞壁含壁酸较其他细菌多，对一般抗生素或抗菌药不敏感。
第一节 抗结核病药
抗结核病药物分类见表39－1。
表39－1 抗结核病药物分类
异烟肼［Isoniazid（INH, Rimifon）］
【抗菌作用】
对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药物。
【作用特点】
（1）高度选择性，仅对结核分枝杆菌有效。
（2）抗菌力强，杀菌疗效好。
（3）繁殖期杀菌，对活动期有杀菌作用，对静止期仅有抑菌作用。
（4）穿透力强，能渗入纤维化或干酪样病灶、淋巴结及吞噬细胞内。
（5）单用易产生耐药性，但耐药结核菌致病力同时减弱。短期停药敏感性可恢复，与其他抗结核药无交叉耐药，与其他一线药联用可克服这一缺点。
【作用机制】
异烟肼抑制分枝杆菌特有的重要成分分枝菌酸合成，使结核杆菌细胞壁合成受阻，细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而导致细菌死亡。
【体内过程】
口服吸收快而完全，生物利用度高。在体内分布广泛，渗透力强，可穿透进入干酪病灶中。
大部分在肝脏乙酰化代谢失活，少部分以原形经肾代谢。代谢速度个体差异大。
表39－2 代谢类型与人群差异
慢代谢型——易发生周围神经炎；快代谢型——易发生肝损害。
【临床应用】
（1）对各种类型的结核病患者，均为首选药物。
（2）对早期轻症渗出性肺结核，或可单独使用。
（3）对粟粒性结核和结核性脑膜炎，应加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。
（4）一般应联合用药，以加强疗效或延缓耐药性的产生。
【不良反应】
（1）周围神经炎 手脚疼痛、麻木、震颤，多见于慢代谢型人群，加维生素B6可缓解。
（2）严重肝损害，多见于长期使用、高龄患者、快代谢型人群。
（3）中枢神经系统 失眠、兴奋甚至惊厥。饮酒、癫痫及精神病人慎用。异烟肼结构类似维生素B6，阻碍后者利用并加速排泄，致维生素B6缺乏，同服维生素B6有预防作用。
（4）过敏反应 皮疹、药热或白细胞减少等。
（5）用药期间偶有产生脉管炎及关节炎综合征。
【药物相互作用】
异烟肼为肝药酶抑制剂，可使双香豆素类抗凝血药、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢，血药浓度升高，合用时应调整剂量。服用时饮酒或与利福平合用，均可增加对肝的毒性作用。
与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低。与肼屈嗪合用，则毒性增加。
利福平［rifampin（RFP）］
图39－1 利福平的化学结构
【抗菌特点】
（1）广谱抗生素，对G+、G-、分枝杆菌、衣原体及病毒都有抗菌作用。
（2）抗菌力强，杀菌，MIC：0.005～0.5mg/L，MBC：10 folds of MIC。
（3）穿透力强，易进入细胞、结核空洞。
（4）单用易产生耐药性。
机理：抑制敏感菌DNA依赖性RNA多聚酶（与B亚单位牢固结合）。
【体内过程】
口服生物利用度高，血浆蛋白结合率高，穿透力较强。主要经肝代谢，是肝微粒体酶诱导剂。
利福平及其代谢物呈橘红色，用药者排泄物可着色。
【临床应用】
（1）结核病，与其他一线药合用。
（2）麻风及其他敏感菌感染。
【常见不良反应】
（1）胃肠道反应。
（2）肝毒性，与异烟肼及对氨水杨酸合用增加肝毒性。需监测肝功能。
（3）诱导肝药酶，有致畸作用。
利福喷丁（rifapent ine）
机制同利福平。利福喷丁体内外抗菌活性强于利福平。长效，每周1次，可获得与利福平每周6次用药相似的疗效。
利福布汀（rifabut in）
对利福平低耐菌株仍保留一定的杀菌活性，在耐药结核病合并艾滋病的情况下，宜选用利福布汀。
乙胺丁醇（ethambutol）
图39－2 乙胺丁醇的化学结构
（1）选择性抑制结核杆菌。作用弱，仅对生长繁殖期的结核分枝杆菌有作用，对结核分枝杆菌细胞壁的破壁作用有效地促进了其他药物进入细菌体内。
（2）耐药性产生很慢，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，常与其他一线药联用，可显著延缓耐药性产生。
（3）口服吸收迅速而完全，穿透力好，能进入细胞内，主要以原形经肾排泄，肝损害时不影响使用，肾功能减退者宜减量。
（4）不良反应较少，严重的为视神经毒性。
表39－3 其他一线抗结核药
卡那霉素对耐链霉素的结核分枝杆菌仍然敏感。
阿米卡星和卡那霉素的作用相似，两者具有完全交叉耐药性，但前者对结核分枝杆菌的杀菌活性更高，而不良反应低于后者。在耐链霉素者中提倡选用阿米卡星。
第二线抗结核病药：对氨基水杨酸钠、乙硫异烟胺、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、喹诺酮等。
表39－4 第二线抗结核药
抗结核药的应用原则：
（1）早期 患者一旦确认为结核病后立即给药治疗。早期结核杆菌对药敏感，易被抑制或杀灭；晚期疗效不佳。
（2）联合 根据不同病情和抗结核药的作用特点联合两种或两种以上药物以增强疗效，并可避免严重的不良反应和延缓耐药性的产生。
（3）适量 用药剂量要适当。药量不足，难以达到有效浓度；剂量过大，易产生严重不良反应。
（4）全程规范用药 不能随意改变药物剂量或改变药品品种，否则难以获得成功的治疗。
推荐规范化的治疗方案：
（1）2HRZS（E）／4HR 6个月治疗方案。
（2）2个月：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素或乙胺丁醇四联抗结核。
（3）4个月：异烟肼、利福平二联抗结核，简称2HRZS（E）/ 4HR方案。
复发后再治疗，方案中至少包含3种敏感药物，强化治疗需3个月，全程8～9个月。
第二节 抗麻风病药
主要包括氨苯砜、利福平和氯法齐明等。
对全世界的麻风患者，WHO推荐的方案为：氨苯砜100mg/d口服，利福平及氯法齐明每月一次，分别为600mg与300mg间服，疗程为2年。
WHO推荐的多药联用治疗策略有明显的疗效，发病率降低90％，半数以上国家此病已经灭绝。
大纲要求
掌握常用抗结核病药异烟肼、利福平、乙胺丁醇抗菌作用与特点、临床应用、不良反应。
