第四十二章　抗真菌药

真菌：具有真正的细胞核和完整的细胞器，故称真核细胞型微生物。真菌在自然界中分布极广，有十万多种（蕈类，霉菌和酵母），其中能引起人或动物感染的仅占极少部分，约300种。

致病真菌：

1．浅部真菌

皮肤丝状菌，又称癣菌，侵犯皮肤、毛发、指甲等角化组织引起癣症，为慢性，有顽固性，但影响身体较小。

2．深部真菌

可侵犯全身内脏（肠／肺，脑）和体表（皮肤／黏膜），可导致死亡。

（1）类酵母菌——多种念珠菌。

（2）酵母菌类——多种隐球菌。

（3）二相真菌——多种球孢子菌。

（4）霉菌类——多种曲霉菌、毛霉菌。

抗真菌药（antifungal drugs）根据化学结构的不同可分为：

（1）抗生素类（antibiotic），如两性霉素B。

（2）唑类（azole），如酮康唑。

（3）嘧啶类（pyrimidine），如氟胞嘧啶等。

（4）丙烯胺类（allylamine），如特比奈芬。

（5）棘白菌素类（echinocandins），如卡泊芬净等。

一、抗生素类抗真菌药

两性霉素B（amphotericin B）多烯类

主要用于抗深部真菌。几乎对所有深部真菌均有抗菌活性，对新隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。

与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，增加通透性（氧化损伤），引起真菌细胞内物质（如氨基酸、甘氨酸等）和电解质（特别是钾离子）外渗，导致真菌生长停止或死亡。

【临床应用】

静脉滴注治疗深部真菌感染的首选药物。真菌性脑膜炎时，还需鞘内注射（将不易通过血脑屏障的药物直接注入蛛网下腔）。对新隐球菌病的治愈率为75％，死亡率下降25％～30％。

口服难吸收，仅用于肠道真菌感染。局部应用治疗皮肤、黏膜及眼角膜等部位的真菌感染。

【不良反应】

毒性大，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝损害、肾损害、造血系统损害、心律失常等。与肝毒性、肾毒性、骨髓毒性、心脏毒性的药物合用会加大中毒的危险。

事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。

应定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查以便及时调整剂量。

两性霉素脂质体制剂

内含有两性霉素B的双层脂质体，其胆固醇成分可增强药物的稳定性，使两性霉素B尽可能在疏水层中保留最大的含量，降低与人体细胞膜中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合。

能减轻两性霉素B的毒性，尤其是肾脏毒性明显减少。严重肾功能不全者对两性霉素B禁用，但可使用脂质体两性霉素B。与输液有关的毒性反应如发热、寒战的发生率要比传统两性霉素B低。

近年来已有三种供临床使用：

（1）脂质体型（L－ABPHB），用脂质体将两性霉素B包裹而成。

（2）胶样分散体（ABCD），用硫酸胆固醇与等量的两性霉素B混合包裹脂质体。

（3）脂质复合物（ABLC），是脂质体与两性霉素B交织而成。

制霉菌素（nystatin）

抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌活性较高，不易产生耐药性。

【临床用途】

口服（吸收很少），可治疗胃肠道念珠菌病。

局部外用治疗皮肤黏膜念珠菌感染。

注射给药时制霉素毒性大，故不宜用作注射。

口服可引起恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应，局部应用时不良反应少见。

灰黄霉素（grifulvin）

窄谱：杀灭或抑制浅表真菌（各种皮肤癣菌）。对深部真菌感染无效。

可沉积在皮肤、毛发及指（趾）甲的角蛋白前体细胞中，干扰真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂。

局部用无效。口服灰黄霉素主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗效较好，对指（趾）甲癣疗效较差。

【不良反应】

头痛、头晕、恶心、呕吐、皮疹、白细胞减少等。

目前应用已很少。

二、唑类（azoles）抗真菌药

唑类（azoles）可分成：

（1）咪唑类（imidazoles）　酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑等，是局部应用治疗真菌感染首选药。

（2）三唑类（triazoles）　伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可口服或静脉给药，是治疗深部真菌感染首选药。

【作用机制】

唑类（azoles）高度选择性抑制真菌的细胞色素P－450的活性，抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。

酮康唑（ketoconazole）

酮康唑是第一个口服广谱抗真菌药，口服可有效地治疗深部、皮下及浅表真菌感染。

局部用药治疗表浅部真菌感染。

与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服可降低酮康唑的生物利用度。

口服不良反应较多。

咪康唑（miconazole），益康唑（econazole），克霉唑（clotrimazole）

咪康唑、益康唑和克霉唑为广谱抗真菌药。

口服生物利用度很低，口服和静脉给药不良反应多。

主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。

皮肤和黏膜不易吸收，无明显不良反应。

联苯苄唑（bifonazole）

广谱高效抗真菌活性。抗菌活性明显强于其他咪唑类抗真菌药。

抑制24－甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基固醇，也抑制羟甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸，双重阻断麦角固醇的合成。

临床主要是局部应用（乳膏、栓剂、溶液剂），治疗皮肤癣菌感染。

伊曲康唑（itraconazole），氟康唑（fluconazole）

广谱、强效、可口服和注射的三唑类抗真菌药物。

较酮康唑广，可有效治疗深部、皮下及浅表真菌感染。较酮康唑强5～100倍。

口服吸收良好，分布广。伊曲康唑脑脊液中浓度低，氟康唑脑脊液和尿液中浓度高。是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氟胞嘧啶合用可增强疗效。

不良反应发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、头昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。

第二代三唑类药

伏立康唑（voriconazole），泊沙康唑（posaconazole）

是伊曲康唑的衍生物。

（1）抗菌谱更广，包括对耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性。

（2）对比较罕见但威胁生命的真菌疾病（接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等）也有效。

（3）杀灭作用，MBC为MIC浓度的2倍。抗真菌活性为氟康唑的10～500倍。

可静脉滴注或口服。在体液中分布快，可分布在全身感染的常见部位，可在角化组织中蓄积。

适应证：用于表浅或系统深部真菌感染。对多种耐氟康唑、两性霉素B的真菌深部感染有显著治疗作用。

【不良反应】

视力障碍，肝、肾损害。

三、嘧啶类抗真菌药

氟胞嘧啶（flucytosine）

窄谱：抗深部真菌药（抑菌剂）。

氟胞嘧啶在真菌细胞内，转变为5－氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，影响DNA的合成。

主要用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色霉菌感染，疗效不如两性霉素B。常与两性霉素B合用，治疗隐球菌性脑膜炎。对其他真菌疗效差或无效。

口服吸收良好，生物利用度为82％。血浆蛋白结合率不到5％，广泛分布于深部体液中。易透过血脑屏障，口服2h后血中浓度达高峰，90％通过肾小球滤过由尿中排出。t_1/2为3.5h，在肾功能衰竭时t_1/2可延长至200h。

不良反应为主要骨髓抑制、肝损害等。用药期间注意检查血象和肝、肾功能，如有异常立即停药。孕妇禁用，儿童不宜。

四、丙烯胺类抗真菌药（allylamines）

抑制角鲨烯环氧化酶（squalene epoxidase），抑制真菌细胞壁成分麦角固醇合成，产生抑菌或杀菌效应。具有抗真菌谱广、杀菌作用强、毒性小、与其他药物相互作用小（不影响细胞色素P－450的活性）等特点。

目前，临床用药物有特比萘芬和布替萘芬。

特比萘芬（terbinafine）

广谱、毒性低和口服有效，是最常用的抗真菌药。

外用或口服治疗甲癣等浅表部真菌感染。

对深部真菌感染如曲霉菌感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染等疗效低，一般不单独使用。需与唑类药物或两性霉素B合用。

不良反应轻、少，常见胃肠道反应，较少发生肝炎和皮疹。

布替萘芬（butenafine）

作用强度与特比萘芬相当，抗菌谱比特比萘芬更广。

局部外用于治疗由皮肤癣菌所致的浅表皮肤真菌感染，如手癣、足癣（尤其是角化增厚型）、体癣、股癣、头癣、白癣和花斑癣。

五、棘白菌素类

卡泊芬净（caspofungin），米卡芬净（micafungin），阿尼芬净（anidulafungin）。

通过非竞争性抑制葡聚糖合成酶［β（1、3）－D－肽聚糖合成酶］，抑制真菌细胞壁生成。人类细胞没有细胞壁，故此类药物的毒性较低。

口服不吸收，静脉注射。很少透过血脑屏障，脑脊液中几乎不能检出。

广谱抗真菌药，对念珠菌属、曲菌属作用强，棘白霉素类对念珠菌属是杀菌剂，对曲霉菌属是抑菌剂，对耐氟康唑与依曲康唑的念珠菌亦有作用。

治疗念珠菌病，疗效与二性霉素B相似，但毒性更低。与两性霉素B联合给药，可以显著增加抗菌活性，增宽抗菌谱。

临床用于念珠菌病或用于不能耐受或其他抗真菌药物疗效不佳的曲霉菌病。

【不良反应】

发热、静脉输注的并发症、恶心、呕吐以及皮肤潮红。

嗜酸性粒细胞升高、转氨酶升高等。

表42－1　抗真菌药应用

大蒜素（allitrid）

为大蒜鳞茎中所含的一种挥发性杀菌有效成分，对多种球菌、杆菌、真菌、病毒等有抑制杀灭作用。

深部真菌如隐球菌、白色念珠菌对该药有一定敏感性，临床用于治疗肺部或消化系统的真菌感染。

不良反应主要为静脉注射部位疼痛、局部红肿。

大纲要求

1．掌握抗深部真菌感染药，如两性霉素B、氟胞嘧啶、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑的抗菌作用及临床应用。

2．掌握抗浅表真菌感染药，如特比萘芬、咪康唑、克霉唑抗菌作用及临床应用。