第四十三章　抗寄生虫药

抗寄虫药（antiparasitic drugs）分为：

（1）抗疟药　奎宁，氯喹，青蒿素。

（2）抗阿米巴及滴虫病药　依米丁，二氯尼特。

（3）抗血吸虫病药　吡喹酮。

（4）驱肠虫药　阿苯达唑。

疟疾是受疟原虫感染的雌性蚊子传染的古老的疾病，在南美洲、非洲、南亚和旧中国，是严重危害人民健康的疾病。流行的疟疾主要有间日疟、三日疟和恶性疟三种，前两者又称良性疟。人们很早就使用金鸡纳树皮来治疗疟疾。

图43－1　疟原虫生活史和各类抗疟药的作用部位

抗疟药可分为：

1．控制症状的抗疟药

氯喹：起效快、疗效高、作用久。

奎宁、青蒿素主要用于耐药疟疾，耐氯喹恶性疟的治疗。

2．控制复发和传播的抗疟药

伯氨喹。

3．病因性预防的抗疟药

乙胺嘧啶。

第一节　常用抗疟药

一、主要用于控制症状的药物

氯喹（chloroquine）

【体内过程】

（1）口服吸收快而完全，峰时间为1～2h。

（2）血浆半衰期数天至数周，并随剂量增大而延长。

（3）广泛分布于全身组织，在肝、脾、肾、肺组织中的浓度常达血浆浓度的200～700倍，红细胞比血浆浓度高10～20倍，被疟原虫入侵的红细胞又比正常红细胞高出25倍。

【药理作用及临床应用】

1．抗疟作用

（1）控制症状：对红细胞内期裂殖体有杀灭作用，能迅速有效地控制临床发作。起效快，疗效高，作用持久。用药后24～48h内症状消退，48～72h血中疟原虫消失。

（2）预防性抑制疟疾症状发作，进入疫区前1周和离开疫区后4周期间，每周服药一次。

（3）氯喹可根治恶性疟，但对红细胞外期疟原虫无效，不能用于病因性预防，也不能根治间日疟。

氯喹抗疟机制：

（1）氯喹（弱碱性），使食物泡内pH增加，蛋白酶活性下降，疟原虫利用宿主Hb能力下降，虫体必需氨基酸缺乏。

（2）抑制血红素聚合酶、血红素堆积、虫体胞膜溶解。

（3）氯喹可插入疟原虫DNA双螺旋结构中，形成稳固的DNA－氯喹复合物，影响DNA复制和RNA转录，从而抑制疟原虫的分裂繁殖。

敏感恶性疟原虫体内氯喹浓度高，耐药恶性疟原虫体内氯喹浓度低。疟原虫对氯喹耐药的机制可能与药物从虫体排出增多或浓集能力降低有关。

2．抗肠道外阿米巴病（阿米巴肝病）作用

3．免疫抑制作用

大剂量氯喹能抑制免疫反应，偶尔用于类风湿性关节炎、红斑狼疮等。

【用药注意事项】

长期大剂量应用时角膜浸润，表现为视力模糊，少数影响视网膜，可引起视力障碍，应定期做眼科检查。有致畸作用，孕妇禁用。

肝肾功能不良者慎用。

奎宁（quinine）

1820年从金鸡纳树皮中提取得到（左旋），1945年，Woodward和Doering全合成Quinine，是现代有机合成化学中的一个重要里程碑。1965年两人获得诺贝尔化学奖。

【药理作用和临床应用】

作用和机制与氯喹相似，但疗效不及氯喹，且毒性较大，不作首选。

主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是脑型疟等危急病例。

【不良反应】

（1）金鸡纳反应　耳鸣、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、视力和听力减退等。

（2）心血管反应　严重低血压和致死性心律失常；减弱心肌收缩力，减慢传导，延长不应期。

（3）特异质反应　缺乏葡萄糖－6－磷酸脱氢酶导致急性溶血，发生寒战、高热、血红蛋白尿（黑尿）和急性肾功能衰竭。

（4）刺激胰岛B细胞，可引起高胰岛素血症和低血糖。

咯萘啶（pyronaridine，疟乃停）

咯萘啶是我国研制的新药，对各种疟原虫的红细胞内期均有杀灭作用，对抗氯喹恶性疟有较强的作用，用于治疗抗氯喹恶性疟，静脉滴注特别适用于脑型和凶险型疟疾的救治。

与伯氨喹合用，对良性疟的根治率可达98％。

青蒿素（artemisinin）

我国学者从黄花蒿（artemisia annua L.）中提取的倍半萜内酯过氧化物。

高效、速效、低毒的新型抗疟药。能杀灭红细胞内期的裂殖体，其机制主要是干扰表膜－线粒体的功能。主要用于耐氯喹的恶性疟，包括脑型疟的抢救。

治疗系统性红斑狼疮及盘状红斑狼疮均可获不同程度的缓解。

脂溶性高，易透过血脑屏障。在体内代谢很快，排泄快，有效血药浓度维持时间短（t_1/2为4h）。杀灭疟疾原虫不彻底，复然率高达30％；与伯氨喹合用，可使复然率降至10％。

中国中医科学院终身研究员、青蒿素的发现者屠呦呦被授予美国拉斯克奖2011年临床研究奖。

20世纪六七十年代，屠呦呦从《肘后备急方》等中医古典文献中获取灵感：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”这只是一个验方，并非中医药方。青蒿几乎不含青蒿素，黄花蒿含有青蒿素，但经过煎煮，其活性也遭破坏，对治疗疟疾无效。

在中医文献记载中，对青蒿的使用是“熬汤”，温度超过60℃之后对治疟有效的青蒿素分解失效。1971年，屠呦呦提出用乙醚提取青蒿素（乙醚的沸点为34.6℃），提取物抗疟作用率达95％～100％，这一方法对青蒿粗提物起到了关键作用。

蒿甲醚（artemether），青蒿琥酯（artesunate）

抗疟作用及作用机制同青蒿素。

蒿甲醚是青蒿素的脂溶性衍生物，肌注射吸收快且完全，但半衰期长（13h）。抗疟作用为青蒿素的10～20倍，在体内分布甚广，以脑组织最多。主要用于抗氯喹恶性疟治疗和凶险型恶性疟的急救。

青蒿琥酯是青蒿素的水溶性衍生物，可静脉给药，作用强，适用于脑型疟及各种危重疟疾的抢救。t_1/2为30min左右。

二、主要用于控制复发和传播的药物

伯氨喹（primaquine）

【药理作用和临床应用】

对间日疟红细胞外期迟发型子孢子（休眠子）有较强的杀灭作用，能根治间日疟，阻止复发。能杀灭各种疟原虫的配子体，阻止疟疾传播。

机制可能是其损伤线粒体以及代谢产物喹啉醌衍生物，阻碍疟原虫电子传递而发挥作用。

【特异质反应】

伯氨喹在红细胞内缺乏葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G－6－PD）的特异质者会引起急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。

三、主要用于病因性预防的药物

乙胺嘧啶（pyrimethamine）

病因性预防的首选抗疟药。抑制二氢叶酸还原酶，阻碍核酸的合成，抑制疟原虫的繁殖。

能杀灭各种疟原虫红细胞外期速发型子孢子发育、繁殖而成的裂殖体，用于病因性预防（作用持久，服药一次可维持一周以上）。对红细胞内期疟原虫仅能抑制未成熟的裂殖体，对已发育成熟的裂殖体则无效；阻止疟原虫在蚊体内的发育，起阻断传播作用。

四、抗疟药的合理应用

（1）发作期　氯喹＋伯氨喹。

（2）休止期　乙胺嘧啶＋伯氨喹。

（3）病因性预防　乙胺嘧啶。

（4）症状抑制性预防　氯喹。

（5）脑型疟　磷酸氯喹／二盐酸奎宁／青蒿素类＋糖皮质激素（注射给药）。

（6）耐氯喹恶性疟　奎宁／甲氟喹／青蒿素类。

第二节　抗阿米巴病药

甲硝唑（metronidazole）

【药理作用和临床应用】

（1）抗阿米巴作用。对肠内、肠外阿米巴滋养体有强大杀灭作用，治疗重症急性阿米巴痢疾与肠外阿米巴感染效果显著，对轻症阿米巴痢疾也有效，对无症状排包囊者疗效差（肠道药物浓度较低）。

（2）抗滴虫作用。

（3）抗厌氧菌作用。

（4）抗贾第鞭毛虫作用，治愈率达90％。

【用药注意事项】

（1）用药期间禁酒（戒酒硫样反应）。

（2）急性中枢神经系统疾病者禁用。

（3）动物实验证明，长期大剂量使用有致癌作用，对细菌有致突变作用，妊娠早期禁用。

替硝唑（tinidazole），奥硝唑（ornidazole）

药理作用与甲硝唑相似。

依米丁（emetine），去氢依米丁（dehydroemetine）

【药理作用和临床应用】

对溶组织内阿米巴滋养体有直接杀灭作用，能迅速控制临床症状，治疗急性阿米巴痢疾与阿米巴肝脓肿。毒性大，仅限于甲硝唑治疗无效或禁用者。

其作用是通过抑制肽链的延长，使寄生虫和哺乳动物细胞中的蛋白质合成受阻。

只能杀死肠壁及组织中的滋养体，不能消灭肠腔中的滋养体，对其包囊则无效。

【不良反应】

本药选择性低，也能抑制真核细胞蛋白质的合成，且易蓄积，毒性大。心脏毒性，神经肌肉阻断作用，局部刺激，胃肠道反应。

二氯尼特（diloxanide）

本药可直接杀灭阿米巴滋养体，单用对无症状的排包囊者有效，可治疗慢性阿米巴痢疾。对急性阿米巴痢疾疗效差，与甲硝唑合用，可防止复发。对肠外阿米巴病无效。

氯喹

氯喹为抗疟药，对阿米巴滋养体亦有杀灭作用。口服吸收迅速、完全，肝中药物浓度远高于血浆药物浓度，而肠壁的分布量很少。用于治疗肠外阿米巴病，用于甲硝唑无效的阿米巴肝脓肿，应与肠内抗阿米巴病药合用，以防复发。对肠内阿米巴病无效。

第三节　抗阿米巴病药用药原则

无症状排包囊者：二氯尼特／双碘喹啉。

轻中度肠道感染（非痢疾性肠炎）：甲硝唑＋二氯尼特／喹碘方／巴龙霉素。

严重肠道感染（痢疾）：先静脉滴注甲硝唑，然后可口服上述药物。

肠外阿米巴病：甲硝唑＋二氯尼特／喹碘方。

不能口服者静滴：甲硝唑＋二氯尼特／双碘喹啉。

无效或禁忌者改用依米丁或氯喹。

第四节　抗血吸虫病药

吡喹酮（pyquiton, praziquantel）

为广谱抗吸虫药和驱绦虫药。对日本、埃及、曼氏血吸虫的成虫有迅速而强效的杀灭作用，对童虫也有作用，但较弱。对其他吸虫如华支睾吸虫、姜片吸虫、肺吸虫有显著杀灭作用，对各种绦虫感染及其幼虫引起的囊虫病、包虫病也有不同程度的疗效。

吡喹酮达到有效浓度时，增加表膜对Ca²⁺的通透性，引起虫体痉挛性麻痹，失去吸附能力，导致虫体脱离宿主组织，如血吸虫从肠系膜静脉迅速移至肝脏，在宿主防御机制参与下，导致虫体破坏、死亡。

治疗各型血吸虫病，适用于慢性、急性、晚期及有合并症的血吸虫病患者。

大纲要求

掌握主要抗疟药的分类、代表性药物、作用环节与临床用途；熟悉抗阿米巴病药甲硝唑的药理作用及临床应用。