第二章　药物的结构与药物作用

　　高频考点
　　>>药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响
　　>>药物的酸碱性、解离度和pK_a值对药效的影响
　　>>药物化学结构与生物活性，对映异构体的活性
　　>>药物代谢，包括Ⅰ相和Ⅱ相生物转化规律
　化学药物是具有一定化学结构的物质。只要化学结构确定，其理化性质也就确定，进入体内后和人体相互作用就会产生一定的生物活性（包括毒副作用）。
　　化学结构→→→理化性质→→→生物活性/毒副作用
　

第一节　药物理化性质与药物活性

　一、溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响
　　>>药物转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，故要求药物有一定的水溶性（亲水性）。
　　>>生物膜主要由磷脂组成，药物要具有一定的脂溶性（亲脂性）。
　　>>中庸平衡。亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。
　　药物在体内的吸收、分布、排泄需在水相和脂相（有机相，油相）间多次分配，因此要求药物兼具脂溶性和水溶性。
　脂水分配系数：评价药物亲水性或亲脂性大小的标准，用P表示，定义：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。
　
　　脂水分配系数，脂前水后，所以是脂相除以水相（脂上水下）；P值越大，脂相中浓度相对越高，脂溶性越高。

　　药物分子结构改变对药物脂水分配系数的影响比较大。
　　>>引入极性较大的羟基（-OH，脱胎于H₂O）时，药物的水溶性加大，脂水分配系数下降5～150倍。
　　>>引入吸电子的卤素原子（F、Cl、Br、I），亲脂性增大，脂水分配系数增加；
　　>>引入硫原子（S，想象硫磺）、烃基（烷基，碳链，如-CH₂CH₃，火字旁，火上浇油）或将羟基换成烷氧基（如-OCH₂CH₃），药物的脂溶性也会增大。

　生物药剂学分类：溶解性（水溶性）和渗透性（脂溶性）

　
　二、药物的酸碱性、解离度和pK_a对药物的影响
　　有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离的形式（离子型）或非解离的形式（分子型）同时存在于体液中。
　
　　计算题：解离型和非解离型药物浓度的比值。
　酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄

【A型题】有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离形式和非解离形式同时存在于体液中，当pH＝pKa时，分子型和离子型药物所占比例分别为 A.90%和10% B.10%和90% C.50%和50% D.33.3%和66.7% E.66.7%和33.3%
	『正确答案』C 『答案解析』pH＝pKa时，利用以下公式，分子型比例等于离子型比例。

第二节　药物结构与药物活性

　一、药物结构与官能团
　　1.药物的主要结构骨架与药效团
　　核心骨架结构（母核）和连接的基团或片段（药效团）。
　

　　2.药物的典型官能团对生物活性的影响
　　（1）烃基：改变溶解度、解离度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。火字旁，火上浇油，脂溶性增加。
　　（2）卤素：强吸电子基，脂溶性增加。
　　（3）羟基（脱胎于H₂O）和巯基，水溶性强。
　　（4）醚和硫醚：硫醚类可氧化成亚砜或砜，极性增加。风流黄：有硫，可成亚砜或砜，磺。
　　（5）磺酸、羧酸和酯：酸可在碱性条件下成盐，增加水溶性和解离度。酯类前药：增加吸收，减少刺激。
　　（6）胺类：活性顺序伯胺＞仲胺＞叔胺，年龄大小。季铵（金戈铁马）
　　总结：
　　>>使水溶性增大的基团主要有羟基、磺酸、羧酸、季铵等，不易通过生物膜；
　　>>其他基团都是使脂溶性增大。
　　>>牢记羟基脱胎于H₂O，水溶性强，脂溶性差；
　　>>凡是羟基多的化合物，往往水溶性好，容易走肾走水，容易排出体外，毒性小，更安全。

　
　二、药物化学结构与生物活性
　　（一）药物化学结构对药物转运、转运体的影响
　　各种物质通过生物膜（或细胞膜）的现象称为跨膜转运。
　　跨膜转运分3种：被动转运、载体介导转运和膜动转运。
　
　

　　1.小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（PEPT1）
　　PEPT1是介导药物吸收的摄取性转运体，底物为二肽、三肽类药物。二肽类药物有乌苯美司、β-内酰胺类抗生素、ACE抑制剂、伐昔洛韦，三肽类药物有头孢氨苄。因此β-内酰胺类与ACE抑制剂类互相之间、同类之间不宜合用，影响彼此的吸收，达不到疗效。
　　对吸收较差的药物可通过结构修饰增加转运体转运，从而增加药物的吸收。如阿昔洛韦＋L-缬氨酸→伐昔洛韦（前药），通过PEPT1吸收增加（D型缬氨酸不识别）。
　　2.肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白（P-gp）
　奎尼丁抑制P-gp，使地高辛经P-gp的外排性分泌减少，重吸收增加，血药浓度增加。
　　注解：P-gp相当于捣乱分子，把好不容易吸收进细胞的地高辛给排出去了。奎尼丁干掉了捣乱分子，于是地高辛的浓度就升高了。

　　（二）药物化学结构对药物不良反应的影响
　　1.对细胞色素P450的作用
　细胞色素P450（CYP450）是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。主要分布于肝脏，90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。主要有CYP1A2（占总P450代谢药物的4%），CYP2A6（2%），CYP2C9（10%）,CYP2C19（2%）,CYP2D6（30%）,CYP2E1（2%），CYP3A4（50%）。
　　（1）对细胞色素P450的抑制作用
　　CYP抑制剂分3类：可逆性抑制剂、不可逆性抑制剂和类不可逆性抑制剂。
　　（2）对细胞色素P450的诱导作用
　　如与谷胱甘肽发生共价结合，产生毒性。服用对乙酰氨基酚或含有对乙酰氨基酚成分药品的患者，再同时大量饮酒就会产生毒性。
　　2.对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERG）的影响
　　许多药物对hERGK^＋通道具有抑制作用，可进一步引起Q-T间期延长，诱发尖端扭转型室性心动过速，产生心脏不良反应。最常见的主要为心脏疾病用药物，如抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药。
　　药物导致的获得性长Q-T综合征成为已上市药品撤出市场的主要原因。药物的安全性评价要包括对心脏复极和Q-T间期的影响。各国新药审批部门要求新药上市前需进行hERG抑制作用的研究。

　　（三）药物与作用靶标结合的化学本质
　　药物在和生物大分子作用时，一般是通过键合的形式进行结合，这种键合形式有共价键和非共价键两大类。
　　1.共价键键合
　　共价键键合是一种不可逆的结合形式，例如烷化剂类抗肿瘤药，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性。
　　2.非共价键键合：可逆，包括范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。
　　（1）氢键：最常见，药物和生物大分子作用的最基本键合形式。
　　（2）离子-偶极和偶极-偶极相互作用：通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。
　　（3）电荷转移复合物：抗疟药氯喹可以插入到疟原虫的DNA碱基对之间形成电荷转移复合物。
　　（4）疏水性相互作用；
　　（5）范德华力。

　　（四）药物的手性特征及其对药物作用的影响
　　对映异构体理化性质基本相似，仅旋光性有差别。但对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别，有时还会存在代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。
　　手性碳：与四个不同基团相连的碳原子,常用*标记。
　　判断标准：①饱和碳原子；②四个不同基团。
　

　　手性药物对映体间药物活性的差异
　

第三节　药物化学结构与药物代谢

　　药物代谢/生物转化通常分为二相：
　第Ⅰ相生物转化（药物的官能团化反应），是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应。
　第Ⅱ相生物结合，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽，是将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合。

　
　一、药物结构与第Ⅰ相生物转化的规律
　　代谢规律：总体趋势由极性小/水溶性差，变得极性大/水溶性好，走肾、走水，易于排泄，更安全。结构的变化：多数药物是增加羟基，和/或减少极性小的基团。
　　1.含芳环的药物：氧化代谢，生成酚。
　
　　2.烯烃和炔烃的药物
　　环氧化-水解反应，二羟基化合物。
　

　　3.含饱和碳原子的药物
　　长碳链烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳上，称ω-1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠。
　
　　4.含卤素的药物
　　氧化脱卤素。抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能与CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。
　

　　5.胺类药物
　　胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应（伯胺和仲胺类药物）；另一是发生N-氧化反应（叔胺和含氮芳杂环）。
　　6.含氧的药物
　　（1）醚类药物：O-脱烷基化反应，生成醇和酚以及羰基化合物；
　　（2）醇类和羧酸类药物：氧化成羰基化合物，伯醇氧化成醛，再氧化成酸；仲醇氧化成酮；
　　（3）酮类药物：生成仲醇。
　　7.含硫的药物
　　（1）硫醚的S-脱烷基
　　（2）含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢
　　（3）硫醚的S-氧化反应：亚砜和砜
　　（4）亚砜类药物的代谢

　　8.含硝基的药物
　　芳香族硝基在代谢还原过程中可被CYP450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶催化，还原生成芳香胺基。还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性。硝基苯长期使用会引起高铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。
　　9.酯和酰胺类药物
　　酯和酰胺药物的水解反应可在酯酶和酰胺酶催化下进行，主要分布在血液、肝微粒体、肾脏及其他组织中。前药的主要原理。
　

　
　二、药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律：结合，四大两小
　1.与葡萄糖醛酸的结合反应：O-、N-、S-和C-四种类型。
　2.与硫酸的结合反应：羟基、氨基、羟氨基。
　3.与氨基酸的结合反应：羧酸类药物和代谢物的主要结合反应。甘氨酸最常见。
　4.与谷胱甘肽的结合反应。
　5.乙酰化结合反应：极性变小，亲水性降低。
　6.甲基化结合反应：极性变小，亲水性降低。

利多卡因体内代谢如下，其发生的第I相生物转化反应是 A.O-脱烷基 B.N-脱烷基化 C.N-氧化 D.C-环氧化 E.S-氧化
	『正确答案』B 『答案解析』根据上图，N原子上脱了两次烷基，因此选B。