第八章　药品不良反应与药物滥用监控

　高频考点
　　>>药品不良反应与药物警戒：不良反应的定义与分类，评价依据和评定方法，药物警戒
　　>>药源性疾病：分类，诱发因素，常见药源性疾病及防治
　　>>药物流行病学：主要任务、研究方法
　　>>药物滥用与药物依赖性：精神活性物质，致依赖性药物的分类，治疗原则

第一节　药品不良反应的定义和分类

　　（一）药品不良反应的定义
　　药品不良反应（ADR）：凡是不符合用药目的并给患者带来不适或痛苦的反应。
　　WHO：为预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，在正常用法、用量下服用药物后机体所出现的非期望的有害反应。
　　我国《药品不良反应报告和监测管理办法》的定义为：指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。
　排除以下情况：治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错。
　
　药物不良事件：在药物治疗过程中所发生的任何不良医学事件。
　　药物不良事件不一定与药物治疗有因果关系。
　　药物不良事件包括药品不良反应、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误和药物滥用等。
　

　　（二）药品不良反应的分类
　　1.药品不良反应的传统分类
　　（1）A型不良反应：由药物的药理作用增强引起的不良反应。其程度轻重与用药剂量有关，易预测，发生率较高，死亡率较低。包括副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继发反应和停药综合征等。
　　（2）B型不良反应
　与药物常规药理作用无关的异常反应。难以预测在具体患者身上是否会出现，与用药剂量无关，发生率较低，但死亡率较高。
　①遗传药理学不良反应（特异质反应）；
　②药物变态反应（过敏反应）。
　　（3）C型不良反应
　　与药品本身药理作用无关的异常反应。
　　在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系。
　　特点：背景发生率高，用药史复杂，难以用试验重复，发生机制不清，有待进一步研究和探讨。如非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性及肿瘤等。

　　2.根据药品不良反应的性质分类
　　根据治疗目的、用药剂量大小或严重程度，可分：
　　（1）副作用（副反应）
　　药物按正常用法用量使用，出现与治疗目的无关的不适反应。
　　副作用是药物固有的药理作用所产生的，副作用和治疗作用之间可相互转变。难以避免，应事先向患者说明，以免误认为病情加重。
　　（2）毒性作用
　　在药物剂量过大或体内蓄积过多时发生的危害机体的反应，较为严重。
　　包括：
　药理学毒性，如巴比妥类药物过量；
　病理学毒性，如对乙酰氨基酚引起的肝脏损害；
　基因毒性，如氮芥细胞毒性作用引起的机体损伤。

　　（3）后遗效应
　　停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时仍残存的药理效应。可短暂或持久，如安眠药。
　　（4）首剂效应
　　患者在初服某种药物时，由于机体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。如哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。
　　（5）继发性反应（治疗矛盾）
　　由于药物的治疗作用所引起的不良后果。
　　不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果。不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失。
　　（6）变态反应（过敏反应）
　　机体受药物刺激所发生异常的免疫反应，引起机体生理功能障碍或组织损伤。
　变态反应的发生与药物剂量无关或关系甚少；
　常仅见于过敏体质的患者，不易预知。
　致敏物质：药物本身、杂质或代谢产物。
　　用药前应进行过敏试验，阳性反应者禁用或脱敏后使用。

　　（7）特异质反应（特异性反应）
　　因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。
　　该反应和遗传有关，与药理作用无关。
　　大多是由于机体缺乏某种酶，药物在体内代谢受阻所致反应。
　　（8）依赖性
　　反复用药所引起的人体心理上或生理上或两者兼有的对药物的依赖状态，表现出强迫性的要连续或定期用药的行为和其他反应。
　　（9）停药反应（反跳反应）
　　长期服用某些药物，若突然停药或减量过快易使机体的调节功能失调而发生功能紊乱，导致病情加重或临床症状的反跳回升现象。这类药物如需停药，应逐步减量。
　　（10）特殊毒性：致癌、致畸和致突变，合称“三致”。作用发生延迟，早期不易发现。
　　①致癌：药物可引起恶性和良性肿瘤的作用。
　　②致畸：最终导致胎儿死亡、婴儿出现机能或结构异常。如沙利度胺。
　　③致突变：药物可能引起细胞的遗传物质（DNA，染色体）异常，从而使遗传结构发生永久性改变（突变）。

　　3.药品不良反应新的分类
　A类：药物对人体呈剂量相关的反应，可据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。最为常见（传统分类A类）。
　B类：促进微生物Bugs生长引起；
　F类：家族Family遗传缺陷引起；
　C类：药物或赋形剂的化学Chemical性质引起；
　D类：（特定给药Delivery方式）、E类（撤药Exit反应）、G类（致癌、致畸等基因Gene毒性反应）、H类（过敏Hypersensitivity反应）、U类（未分类Unclassified反应）。

　
　二、药品不良反应发生的原因
　　（一）药物方面的因素
　　1.药物作用的选择性：如抗肿瘤药物。
　　2.药物作用的延伸：如长期大量使用糖皮质激素。
　　3.药物的附加剂：如胶囊染料致固定性皮疹。
　　4.药物的剂量与剂型：剂量过大。
　　5.药物的质量：厂家、工艺、技术、杂质等。
　　6.用药时间：连续用药时间越长，发生可能性越大。
　　（二）机体方面的因素
　　1.种族差别：异烟肼快慢代谢型
　　2.性别：女性更敏感；男性药物性皮炎发生率高
　　3.年龄：婴幼儿，老人
　　4.个体差异：代谢酶的遗传多样性
　　5.用药者的病理状况：肝肾损伤等
　　6.其他：患者生活环境、生活习性、饮食习惯等
　　（三）其他因素
　给药途径、联合用药、用药时间间隔和医师药师的职业道德。

第二节　药品不良反应因果关系评定依据及评定方法

　一、药品不良反应因果关系评定依据
　　1.时间相关性
　　2.文献合理性
　　3.撤药结果
　　4.再次用药结果
　　5.影响因素甄别：饮食、环境、实验室检验。

　
　二、药品不良反应因果关系评定方法
　　（一）微观评价
　　Karch和Lasagna评定方法：肯定、很可能、可能、条件和可疑，共5级标准。
　　我国ADR监测中心采用的ADR关联性评价，共6级标准：肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价。
　　（二）宏观评价
　　又称数据集中后评价，分为三期：
　1.信号出现期
　2.信号加强期
　3.信号评价期

第三节　药物警戒

　一、概述
　　（一）药物警戒的定义
　　与发现、评价、理解和预防药品不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。药物警戒贯穿于药物发展到应用的全过程。

　
　　（二）药物警戒的主要内容
　　①早期发现未知药品的不良反应及其相互作用；
　　②发现已知药品的不良反应的增长趋势；
　　③分析药品不良反应的风险因素和可能的机制；
　　④对风险/效益评价进行定量分析，发布相关信息，促进药品监督管理和指导临床用药。

第四节　药源性疾病

　药源性疾病（药物诱发性疾病）：因药物原因导致机体组织器官发生功能性或器质性损害，由此产生临床症状的疾病。
　　包括：药物在正常用法、用量情况下产生的不良反应；由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病；但不包括药物过量导致的急性中毒。
　　急性中毒
　

　
　一、药源性疾病的分类
　　1.按病因学分类
　　√与剂量相关的药源性疾病（A型药品不良反应）
　　√与剂量不相关的药源性疾病（B型药品不良反应）
　　2.按病理学分类
　　>>功能性改变的药源性疾病：药物仅仅引起人体器官或组织功能的改变，这种变化多数为暂时的，停药后能迅速恢复正常，无病理组织变化。
　　>>器质性改变的药源性疾病：药物引起的某种疾病或组织、器官功能性或器质性损伤出现的一系列症状和体征，与非药源性疾病无明显差别，也无特异性。

　
　二、诱发药源性疾病的因素
　　1.不合理用药：共8项
　　2.机体易感因素：共5项
　　（1）乙酰化代谢异常；（2）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷；（3）红细胞生化异常；（4）性别；（5）年龄。

　
　三、常见的药源性疾病
　　（一）药源性肾病
　　1.急性肾衰竭
　　引起急性肾衰竭的药物有非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、环孢素等。
　　2.急性过敏性间质性肾炎
　　引起急性过敏性间质性肾炎的药物最常见的如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、噻嗪类利尿药等。
　　3.急性肾小管坏死
　　最常见的如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、造影剂和环孢素等。
　　4.肾小管梗阻
　尿酸或草酸盐。
　　5.肾病综合征
　　易引起肾病综合征的药物有金盐、青霉胺、卡托普利等。

　　（二）药源性肝疾病
　　肝脏最易遭受药物或毒物的损害。
　　能引起药源性肝疾病的药物有四环素类、他汀类、抗肿瘤药等，复方制剂如磺胺甲异噁唑-甲氧苄啶、阿莫西林一克拉维酸、异烟肼一利福平的肝毒性比单个药严重。
　　（三）药源性皮肤病
　　1.Steven-Johnson综合征和中度性表皮坏死
　　引起这类反应的药物有磺胺类、抗惊厥药、别嘌醇、非甾体抗炎药等。
　　2.血管炎和血清病
　　别嘌醇、青霉素、氨茶碱、磺胺类、噻嗪类利尿药、丙硫氧嘧啶、雷尼替丁、喹诺酮类和免疫抑制剂等可引起这类反应。头孢氨苄、米诺环素、普萘洛尔和链激酶等可致血清病样反应。
　　3.血管神经性水肿
　　卡托普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利等。
　　（四）药源性心血管系统损害
　　能引起心律失常的药物有强心苷、胺碘酮、普鲁卡因胺、钾盐等。
　　（五）药源性耳聋与听力障碍
　氨基糖苷类抗生素、非甾体抗炎药、高效利尿药、抗疟药和抗肿瘤药等皆有潜在的耳毒性。

　　练习题-最佳选择题

　　练习题-多项选择题

第五节　药物流行病学在药品不良反应监测中的作用

　一、药物流行病学的定义
　　药物流行病学：临床药学＋流行病学。
　　药物流行病学侧重药物在人群中的应用效应，即药物的安全性和效果，尤其是药品不良反应。
　　药物流行病学的研究对象是人群，研究范畴主要有药物利用研究、药物有利作用研究、药物经济学研究、药物相关事件和决定因素的分析及药物安全性研究等。

　
　二、药物流行病学的主要任务
　　1.药品上市前临床试验的设计和上市后药品有效性再评价（Ⅲ、Ⅳ期临床试验）
　　2.上市后药品的不良反应或非预期作用的监测
　　3.国家基本药物的遴选
　　4.药物利用情况的调查研究
　　5.药物经济学研究

　
　三、药物流行病学的主要研究方法
　描述性研究＋分析性研究＋实验性研究。
　（一）描述性研究
　描述性研究是药物流行病学研究的起点。
　　包括：病例报告、生态学研究和横断面调查。
　　（二）分析性研究
　1.队列研究（定群研究）
　　样本分为两组，一组暴露于某一药物的患者，与另一组不暴露于该药物的患者进行对比观察，验证其结果的差异。
　前瞻性队列研究、回顾性队列研究、双向队列研究。
　2.病例对照研究
　　对比有某病的患者与未患此病的对照组，对某种药物的暴露进行回顾性研究，找出两组对该药物的差异。
　　与队列研究的差别：
　　①研究对象的基础的差别；
　　②队列研究有前瞻性、回顾性或双向性研究。
　　（三）实验性研究
　　按照随机分配的原则将研究人群分为实验组和对照组。实验组使用一种试验药物，对照组使用另一种已知效应的药物，或安慰剂或空白对照，对比药物的临床疗效或不良反应。

第六节　药物滥用与药物依赖性

　一、概述
　　精神活性物质是显著影响人们精神活动的物质，包括麻醉药品、精神药品和烟草、酒精及挥发性溶剂等。
　　中国刑法所称毒品，是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。
　　（一）药物滥用
　　药物滥用：非医疗目的地使用具有致依赖性潜能的精神活性物质的行为。
　　具有无节制反复过量使用的特征，必然导致药物依赖性，出现异常的觅药与用药行为，即毒品滥用行为。

　　（二）药物依赖性
　　药物依赖性：药物与机体相互作用所形成的一种特殊精神状态和身体状态。
　1.精神依赖性（心理依赖性）：一旦产生很难祛除；
　2.身体依赖性（生理依赖性）：可基本消除各种症状；
　　3.交叉依赖性：另一性质相似的药物。
　　（三）药物耐受性
　　人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态。
　　原用剂量的效应明显减弱，必须增加剂量方可获原用剂量的相同效应。
　　药物滥用形成的药物依赖性常同时伴有对该药物的耐受性。
　　人体的药物耐受性具有可逆性，即在停止使用该药后，人体对该药的耐受性可逐渐消失，对药物的反应性可恢复到用药初期的程度。
　　交叉耐受性：表现出对其他化学结构类似或作用机制类似的同类药物的敏感性降低。

　
　二、致依赖性药物的分类和特征
　　（一）致依赖性药物的分类
　　1.麻醉药品
　　连续使用后易产生身体依赖性和精神依赖性，停药后产生戒断症状，能形成瘾癖的药品。
　　（1）阿片类：包括阿片粗制品及其主要生物碱吗啡、可待因、二乙酰吗啡（海洛因）以及人工合成麻醉性镇痛药哌替啶、美沙酮和芬太尼等。
　　（2）可卡因类：可卡因及其粗制品古柯叶和古柯糊。
　　（3）大麻类：包括印度大麻、粗制品大麻浸膏和主要成分四氢大麻酚。
　　2.精神药品
　　作用于中枢神经系统，使之兴奋或抑制，反复使用能产生依赖性的药品。
　　（1）镇静催眠药和抗焦虑药：巴比妥和苯二氮类。
　　（2）中枢兴奋药：苯丙胺、甲基苯丙胺（冰毒）和亚甲二氧基甲基苯丙胺（摇头丸或迷魂药）。
　　（3）致幻药：麦角二乙胺和氯胺酮（K粉）。
　　3.其他
　　包括烟草、酒精及挥发性有机溶剂等精神活性物质。

　
　三、药物依赖性的治疗
　　（一）药物依赖性治疗原则
　1.控制戒断症状
　　主要有替代疗法、非替代疗法和对症治疗。
　　2.预防复吸与回归社会
　　主要针对吸毒者对精神活性物质的心理渴求进行治疗。
　　（二）阿片类药物的依赖性治疗
　　1.美沙酮替代治疗
　　2.可乐定治疗
　　3.东莨菪碱综合戒毒法
　　4.预防复吸
　　5.心理干预和其他疗法
　　药物依赖的治疗应遵循综合治疗的原则。

　
　四、药物滥用的管制
　　1.三大国际禁毒战略：减少毒品非法供应、降低毒品非法需求、减少滥用毒品的危害。
　　2.中国三大法规：《麻醉药品管理办法》、《精神药品管理办法》和《麻醉药品和精神药品管理条例》。

　　练习题-多项选择题