第三节　呼吸系统疾病用药

　镇咳药：可待因（有成瘾性），右美沙芬；
　祛痰药：溴己新、氨溴索（溴己新的2步代谢物）、乙酰半胱氨酸（对乙酰氨基酚解毒）、羧甲司坦；
　平喘药：5类，各类的作用机制与代表药物。

一、镇咳药

　　按作用部位分为中枢性镇咳药和外周镇咳药。
　　中枢性镇咳药可直接抑制延脑咳嗽中枢产生镇咳作用，多为吗啡类似物，作用于阿片受体，具有成瘾性，属特殊管理药品。代表药物可待因和右美沙芬。
　可待因：系吗啡的3位甲醚衍生物，对延脑的咳嗽中枢有直接抑制作用，其镇咳作用强而迅速，类似吗啡。镇痛作用弱于吗啡。
　　口服吸收迅速，肝脏代谢。约有8%代谢成吗啡，可产生成瘾性，需加强管理。
　
　右美沙芬：具有吗啡喃的基本结构，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用。其镇咳强度与可待因相等或略强。主要用于治疗干咳，本药无镇痛作用。
　
　　胃肠道迅速吸收，在肝脏代谢，由肾脏排泄。
　　对映体左旋美沙芬无镇咳作用，却有镇痛作用。
　汇总　镇咳药
　　代表药物可待因（镇咳作用强而迅速，类似吗啡。镇痛作用弱于吗啡。约有8%代谢成吗啡，产生成瘾性）和右美沙芬（右旋体，具吗啡喃结构。主要用于治疗干咳。无镇痛作用）。

二、祛痰药

　溴己新、氨溴索、乙酰半胱氨酸和羧甲司坦4种。
　溴己新：可降低痰液的黏稠性，用于支气管炎和呼吸道疾病。口服易吸收，溴己新分子在体内可发生环己烷羟基化、N-去甲基的代谢得到活性代谢物氨溴索。氨溴索口服吸收迅速。

　　氨溴索为黏痰溶解剂，作用比溴己新强。能增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌、减少黏液腺分泌，减少和断裂痰液中的黏多糖纤维，使痰液黏度降低，痰液变薄，易于咳出。本品还有一定的镇咳作用，作用为可待因的1/2。
　
　乙酰半胱氨酸：巯基化合物，易被氧化，应密闭、避光保存，其水溶液在空气中易氧化变质，应临用前配制。不应接触某些金属，橡胶、空气和氧化剂；与抗生素如两性霉素、氨苄西林等，有配伍禁忌。乙酰半胱氨酸尚可作为谷胱甘肽的类似物，用于对乙酰氨基酚中毒的解毒。
　

　羧甲司坦（羧甲半胱氨酸）：为半胱氨酸的类似物，用作黏痰调节剂。主要在细胞水平影响支气管腺体的分泌，使低黏度的唾液黏蛋白分泌增加，而高黏度的岩藻黏蛋白产生减少，因而使痰液的黏滞性降低，易于咳出。巯基非游离，作用机制与乙酰半胱氨酸不同。
　
　汇总　祛痰药
　　代表药物溴己新、氨溴索（溴己新的代谢产物，2步代谢：环己烷羟基化、N-去甲基化）、乙酰半胱氨酸（巯基化合物，用于对乙酰氨基酚中毒的解毒）和羧甲司坦（黏痰调节剂）。

三、平喘药，共5类

　　1.β₂受体激动剂
　　大多具有β-苯乙胺基本结构，即苯基与氨基以二碳链相连，碳链增长或缩短均使作用降低。氨基N带一个烷基，β-碳原子带一个羟基，苯环上不同位置通常带有各种取代基。
　

　沙丁胺醇：与异丙肾上腺素相比，其化学稳定性增加，β₂受体的选择性增强。
　市售沙丁胺醇是外消旋体，常用其硫酸盐。
　　R-左旋体对β2受体的亲和力较大，分别为消旋体和右旋体的2倍和100倍。而（S）-右旋体代谢较慢，对气管副作用较高。
　
　　在沙丁胺醇的侧链氮原子上的叔丁基用一长链亲脂性取代基取代得到沙美特罗，是长效β₂受体激动剂，作用时间长达12小时。
　

　特布他林：将异丙肾上腺素分子中的邻二羟基改为间二羟基，对气管β₂受体选择性较高，对心脏β₁受体的作用仅为异丙肾上腺素的1/100。且不易被COMT、MAO或硫酸酯酶代谢，化学稳定性提高，可口服，作用持久。
　
　班布特罗：将特布他林苯环上两个酚羟基酯化制成的双二甲氨基甲酸酯前药，吸收后在体内经肝脏代谢成为有活性的特布他林而发挥作用。
　

　福莫特罗：含有3’-甲酰氨基-4’-羟基苯环以及烷氧苯乙基的脂溶性结构。虽然其脂溶性比沙美特罗略小，但作用持续时间相同（12小时），亦属于长效β₂受体激动剂。
　
　丙卡特罗：对支气管的β₂受体具有高度选择性，扩张支气管作用为沙丁胺醇的3～10倍，用药量小而作用持久。口服10～30分钟即起平喘作用，可维持10～12小时，同时还有祛痰和镇咳作用。
　

　　2.影响白三烯的平喘药
　　主要有孟鲁司特、扎鲁司特、曲尼司特、普仑司特、齐留通、色甘酸钠。
　孟鲁司特：选择性白三烯受体拮抗剂。口服吸收迅速而完全。几乎完全被代谢，并全部从胆汁排泄。代谢与CYP3A4和CYP2C9有关。
　
　扎鲁司特：扎鲁司特体内代谢完全，有CYP3A4和CYP2C9酶代谢，代谢物活性至少较原药差90倍。
　
　曲尼司特：一种过敏介质阻滞剂，主要从尿中排出，体内代谢产物主要是曲尼司特的4位脱甲基与硫酸及葡萄糖醛酸的结合物。
　
　普仑司特：白三烯受体拮抗药，新型抗哮喘药，可选择性结合白三烯LTC₄、白三烯LTD₄、白三烯LTE₄受体。对乙酰胆碱、组胺及5-羟色胺受体无拮抗作用。
　

　齐留通：N-羟基脲类5-脂氧酶抑制剂，两个对映体活性相同。
　N-羟基脲是活性基团，而苯并噻吩部分则是提供亲脂性。代谢产物为无活性的葡萄糖醛酸苷化物，齐留通可增加普萘洛尔、茶碱、华法林的血浆浓度。
　
　色甘酸钠：肥大细胞稳定剂，其为含有凯琳结构的苯并吡喃的双色酮，两个色酮是活性必需，且须保持共平面。失去其平面性，就失去活性，连接两个色酮的碳链不应超过6个碳。
　
　色甘酸钠肺部吸收约8%，但口服仅能吸收0.5%，这就是采用气雾剂的原因。色甘酸钠t_1/2为80分钟。以原形排出，50%通过肾脏排泄，50%通过胆汁，体内无蓄积。临床上用于预防支气管哮喘。

　　3.M胆碱受体阻断剂
　　作用机制：阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性，松弛支气管平滑肌，并减少痰液分泌。
　　目前用作平喘药的有异丙托溴铵和噻托溴铵。这两个药物分子中含有季铵药效团，可有效防止该类药物进入中枢神经系统，减少对中枢的作用。
　噻托溴铵：东莨菪碱季铵化，并将其托品酸改造为二噻酚羟基乙酸而衍生出的药物。
　异丙托溴铵：阿托品季铵化得到的盐。
　

　　4.糖皮质激素
　　用于控制哮喘症状的糖皮质激素药物主要有倍氯米松、氟替卡松和布地奈德。
　　三个药物分子中都存在在体内易于代谢失活的药效团，在非作用部位易于代谢成无效或糖皮质激素作用小的物质，减少糖皮质激素的副作用。
　丙酸倍氯米松：吸入后迅速自肺吸收，生物利用度为10%～25%。本品主要在肝代谢。迅速酶解成有一些活性的单丙酸酯，然后继续水解成实际上没有活性的倍氯米松。
　
　丙酸氟替卡松：仅17位β羧酸酯具有活性，而β羧酸则不具活性，故本品一旦水解即失活，能避免皮质激素的全身作用。上述性质，使其具有气道局部较高的抗炎活性和较少的全身副作用，成为治疗哮喘的吸入药物。
　
　布地奈德：经吸收进入肝脏后，由CYP3A4迅速地代谢成16-α-羟基氢化泼尼松和6β-羟基布地奈德，代谢产物的活性为原药的1%。
　

　　5.磷酸二酯酶抑制剂平喘药
　　主要有茶碱、氨茶碱、二羟丙茶碱、多索茶碱。
　茶碱：黄嘌呤衍生物，结构与咖啡因相似，均能抑制磷酸二酯酶活性，进而减少cAMP的分解，增加cAMP的含量。但主要用途和作用不同，咖啡因主要用于中枢兴奋，而茶碱用于控制哮喘。
　
　　肝脏P450酶的代谢功能有较大的个体差异，而茶碱在肝脏代谢，可受其他的药物如地尔硫艹（卓）、西咪替丁、红霉素、环丙沙星以及食物饮料的影响，也由于茶碱的有效血药浓度（5～10μg/ml）与中毒时的血药浓度（20μg/ml）相差不大，故在用药期间应监测其血药浓度。TDM！

　氨茶碱：茶碱与乙二胺的复盐，含茶碱约77%～83%。药理作用主要来自茶碱。乙二胺增加其水溶性，可作为注射剂使用。本品用于支气管哮喘、哮喘性支气管炎、阻塞性肺气肿和心源性哮喘等疾病。
　
　二羟丙茶碱：茶碱7位被二羟丙基取代的衍生物。但在体内不能被代谢成茶碱，其药理作用与茶碱类似，但平喘作用比茶碱稍弱，心脏兴奋作用仅为氨茶碱的0.05～0.10倍。对心脏和神经系统的影响较小，尤适用于伴心动过速的哮喘患者。
　
　多索茶碱：甲基黄嘌呤的衍生物，可直接作用于支气管，松弛支气管平滑肌。临床上用于支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎及其他支气管痉挛引起的呼吸困难。
　

汇总　平喘药，共5类

　1.β2受体激动剂：多具β-苯乙胺结构。沙丁胺醇、特布他林、班布特罗（特布他林的酯前药）、其他特罗类。
　2.影响白三烯的平喘药：齐留通、色甘酸钠（肥大细胞稳定剂，含凯琳结构的苯并吡喃双色酮。肺吸收8%，口服0.5%，气雾剂）、曲尼司特（过敏介质阻滞剂）、其他司特类。
　3.M胆碱受体阻断剂：异丙托溴铵和噻托溴铵。含季铵药效团，可有效防止该类药物进入中枢神经系统。
　4.糖皮质激素：丙酸倍氯米松（肺吸收，肝代谢，酶解活性降低，倍氯米松无活性）、丙酸氟替卡松和布地奈德。
　5.磷酸二酯酶抑制剂：茶碱（有效浓度与中毒浓度接近，TDM）、氨茶碱（茶碱与乙二胺的复盐，增加水溶性，可注射）、其他茶碱类。

2.溴己新的代谢产物已成为祛痰药物的是 A.N-去甲基的代谢产物 B.氨基乙酰化的代谢产物 C.苯环羟基化的溴己新代谢产物 D.N-去甲基，环己基4-位羟基化的代谢产物 E.环己基4-位羟基化的代谢产物
	『正确答案』D 『答案解析』溴己新分子在体内可发生环己烷羟基化、N-去甲基的代谢得到活性代谢物氨溴索。