第九章　药物的体内动力学过程

　　药动学——药剂学部分最后一章！
　　学习要点：
　　1.药动学基本参数及其临床意义
　　2.房室模型：单室模型、双室模型、多剂量给药
　　3.房室模型：非线性动力学
　　4.非房室模型：统计矩及矩量法
　　5.给药方案设计
　　6.个体化给药
　　7.治疗药物监测
　　8.生物利用度
　　9.生物等效性

　　药物动力学（药物代谢动力学、药代动力学）
　　——研究药物在体内的动态变化规律
　　需要搞懂药动学的三大人群
　　新药研发
　　临床试验
　　临床药师

一、药动学基本参数

　1、药物转运的速度过程
　①一级速度过程
　　速度与药量或血药浓度成正比。
　②零级速度过程
　　速度恒定，与血药浓度无关（恒速静滴、控释）。
　③受酶活力限制的速度过程（Michaelis-Menten型、米氏方程）
　　药物浓度高出现酶活力饱和。
　　——浓度对反应速度的影响！

　2. 药动学常用参数

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A：静脉注射某药，X0＝60mg，若初始血药浓度为15μg/ml，其表观分布容积V是 A.0.25L B.2.5L C.4L D.15L E.40L
	『正确答案』C 『答案解析』

二、房室模型

　尿药排泄数据分析要点
　　①血药浓度测定困难
　　②大部分药物以原形从尿中排泄
　　③经肾排泄过程符合一级速度过程
　　④尿中原形药物出现的速度与体内的药量成正比

　　先对血药浓度C取对数，再与时间t做线性回归，计算的斜率b＝-0.15，截距a＝1.075
　　所以回归方程为：
　　lgC＝-0.15t＋1.075
　
　　参数计算如下：
　　k＝2.303×0.15＝0.3456
　　t_1/2 ＝0.693/k＝2
　　V＝100/11.88＝8.42

　稳态血药浓度（坪浓度、C_SS）
　静滴时，血药浓度趋近于一个恒定水平，体内药物的消除速度等于药物的输入速度。
　

　达稳态血药浓度的分数（达坪分数、f_ss）
　　f_ss：t时间体内血药浓度与达稳态血药浓度之比值
　n＝-3.32lg（1-f_ss）
　　n为半衰期的个数
　　n＝1　　→50%
　　n＝3.32 →90%
　　n＝6.64 →99%
　　n＝10　 →99.9%
　静滴负荷剂量
　　X₀＝C_SSV

　　这些年我们一直在追的公式
　　QIAN：
　　单剂静注是基础，e变对数找lg
　　静滴速度找k₀，稳态浓度双S
　　血管外需吸收，参数F是关键
　　双室模型AB杂，中央消除下标10
　　多剂量需重复，间隔给药找τ值
　

A：关于单室静脉滴注给药的错误表述是 A.k0是零级滴注速度 B.稳态血药浓度Css与滴注速度k0成正比 C.稳态时体内药量或血药浓度恒定不变 D.欲滴注达稳态浓度的99%，需滴注3.32个半衰期 E.静滴前同时静注一个负荷剂量，可使血药浓度一开始就达稳态
	『正确答案』D 『答案解析』D选项：欲滴注达稳态浓度的99%，需滴注6.64个半衰期。

1.双室模型静脉注射给药血药浓度-时间关系式的方程为 2.单室模型血管外重复给药血药浓度-时间关系式的方程为
	『正确答案』AB 『答案解析』双室模型AB杂，中央消除下标10。多剂量需重复，间隔给药找τ值。

以下单室模型血药浓度公式分别为 1.单剂量静脉注射给药 2.单剂量静脉滴注给药 3.单剂量血管外给药 4.多剂量静脉注射给药达稳态
	『正确答案』A、B、D、C 『答案解析』此题运用钱老师在课上的口诀进行选择。

三、非线性药动学

　　（酶、载体参与时出现饱和，速度与浓度不成正比）
　

　　线性、非线性那点事

四、非房室模式——统计矩

　　原理：药物输入机体后，其体内的转运是一个随机过程，具有概率性，C-T曲线可以看成是统计分布曲线

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1.单室静脉滴注给药过程中，稳态血药浓度的计算公式是 2.药物在体内的平均滞留时间的计算公式是
	『正确答案』B、A 『答案解析』可以从符号区分，稳态血药浓度用Css表示，平均滞留时间用MRT表示。

A.Cmax B.t1/2 C.AUC D.MRT E. 1.平均稳态血药浓度是 2.平均滞留时间是
	『正确答案』E、D 『答案解析』考查的符号表示，平均稳态血药浓度用 表示，平均滞留时间用MRT表示。

五、给药方案设计

　　1.一般原则——安全有效
　　2.方案内容：剂量、给药间隔时间、给药方法、疗程
　　3.影响因素：药理活性、药动学特性、患者个体因素
　　4.目的：靶部位治疗浓度最佳，疗效最佳，副作用最小
　　5.根据半衰期、平均稳态血药浓度设计
　　6.给药间隔τ＝t_1/2，5-7个t_1/2达稳态，首剂加倍
　　7.生物半衰期短、治疗指数小：静滴
　给药间隔τ＝t_1/2，5-7个t_1/2达稳态，首剂加倍
　

　　静脉滴注给药方案设计
　　例1——体重为75kg的患者用利多卡因治疗心律失常，利多卡因的表观分布容积V＝1.7L/kg，消除速率常数k＝0.46h^-1，希望治疗一开始便达到2μg/ml的治疗浓度，请确定静滴速率及静注的负荷剂量。
　
　　负荷剂量X₀＝C₀V
　　＝2×1.7×75＝255（mg）
　　静滴速率k₀＝C_sskV
　　＝2×0.46×1.7×75＝117.3（mg/h）

　　例2——注射用美洛西林/舒巴坦，规格1.25（美洛西林1.0g，舒巴坦0.25g）。成人静脉符合单室模型。美洛西林表现分布容积V＝0.5L/kg。
　　体重60Kg患者用此药进行呼吸系统感染治疗希望美洛西林可达到0.1g/L，需给美洛西林/舒巴坦的负荷剂量为
　　A.1.25g（1瓶）　　B.2.5g（2瓶）　
　　C.3.75g（3瓶）　　D.5.0g（4瓶）　
　　E.6.25g（5瓶）
　　解：X₀＝C₀V＝0.5×60×0.1＝3（g）
　　3×1.25＝3.75 （g）

六、个体化给药

　　1.治疗指数小，治疗剂量表现出非线性药动学特征——血药浓度波动需在安全范围内
　　2.测定血药浓度，计算参数，制定安全有效方案
　　3.方法：比例法、一点法、重复一点法
　　4.肾功减退患者
　　药物主要经肾排泄时，肾清除率Cl_r与肌酐清除率Cl_cr成正比，根据患者肾功，预测Cl、k，调整剂量或τ
　　药综：成年男性Cl_cr\=（140-年龄）×体重/（72× S_cr）
　　成年女性=男性×0.85

七、治疗药物监测（TDM）

　1.哪些情况需要进行TDM？
　①特殊药物指征

　②特殊情况指征

　2.治疗药物监测临床意义
　　①指导临床合理用药、提高治疗水平
　　②确定合并用药的原则
　　③药物过量中毒的诊断
　　④医疗差错或事故的鉴定依据
　　⑤评价患者用药依从性

八、生物利用度（BA） 2017

　生物利用程度 （EBA）
　　吸收的多少——C-t曲线下面积（AUC）
　
　　T：试验制剂 R：参比制剂 iv：静脉注射剂
　生物利用速度（RBA）
　　吸收的快慢——达峰时间（t_max）
　　生物利用度研究方法
　血药浓度法、尿药数据法、药理效应法

　九、生物等效性（BE）
　　1.概念：一种药物的不同制剂在相同试验条件下给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药动学参数无统计学差异。
　　2.评价参数：AUC、t_max、C_max
　　3.分析方法：方差分析、双单侧检验、置信区间、贝叶斯分析
　　4.等效标准
　　AUC：80%～125%
　　C_max：75%～133%

A：同一种药物制成ABC三种制剂，同等剂量下三种制剂的血药浓度如下图，鉴于A、B、C三种制剂药动学特征分析，正确的是 A.制剂A吸收快、消除快、不易蓄积，临床使用安全 B.制剂B血药峰浓度低于A，临床疗效差 C.制剂B具有持续有效血药浓度，效果好 D.制剂C具有较大AUC，临床疗效好 E.制剂C消除半衰期长，临床使用安全有效
	『正确答案』C

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　　药动学主要知识点小结
　　1.药动学参数：k，t_1/2，V，Cl，AUC，t_max ， C_max
　　2.房室模型：9个公式
　　3.非线性动力学的特点
　　4.非房室模型：统计矩及矩量法
　　5.药动学的应用：给药方案设计、个体化给药、治疗药物监测
　　6.生物利用度
　　7.生物等效性