第二节　解热、镇痛、抗炎药及抗痛风药

　解热、镇痛、抗炎药：
　　对乙酰氨基酚、阿司匹林、贝诺酯
　　羧酸类非甾体抗炎药：吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬
　　非羧酸类非甾体抗炎药：昔康类与昔布类
　　抗痛风药：秋水仙碱、丙磺舒、别嘌醇、苯溴马隆。

一、解热、镇痛药

　　解热、镇痛药：水杨酸类和乙酰苯胺类。
　　主要水杨酸药物：阿司匹林、贝诺酯。
　　阿司匹林：分子中含有羧基而呈弱酸性。可在NaOH或Na₂CO₃溶液中溶解。酯键可水解，产生水杨酸。由于含酚羟基，易被氧化成醌型有色物质，而使阿司匹林成品变色。
　
　　阿司匹林分子中的羧酸基团是产生解热镇痛活性的必要结构药效团。
　　若改变阿司匹林分子中的羧基和羟基的邻位关系，可使活性消失；在其分子中苯环的5位引入芳环，可使其抗炎活性增加。
　
　　阿司匹林为环氧化酶（COX）的不可逆抑制剂，可使COX发生乙酰化反应而失去活性，从而阻断前列腺素等内源性致热致炎物质的生物合成，起到解热、镇痛、抗炎的作用。本品在阻断前列腺素生物合成的同时，也可减少血小板血栓素A₂的生成，起到抑制血小板凝聚和防止血栓形成的作用。

　乙酰苯胺类解热镇痛药：对乙酰氨基酚（扑热息痛）。对乙酰氨基酚分子中具有酰胺键，相对稳定。贮藏不当可发生水解，产生对氨基酚；合成过程中也会引入对氨基酚。对氨基酚毒性较大，还可进一步被氧化产生有色的氧化物质。
　

　对乙酰氨基酚：主要与体内葡萄糖醛酸或硫酸结合直接从肾脏排出，极少部分可由细胞色素P450氧化酶系统代谢为对肝有毒害的N-羟基衍生物，此物质还可转化成毒性代谢产物乙酰亚胺醌（具肾毒性和肝毒性）。

　大剂量服用本品后，乙酰亚胺醌可耗竭肝内储存的谷胱甘肽，进而与某些肝脏蛋白的巯基结合形成共价加成物，引起肝坏死。
　　误使用过量对乙酰氨基酚，应用含有巯基结构药物如谷胱甘肽或乙酰半胱氨酸解毒。
　　对乙酰氨基酚与抗凝血药同用时，可增强抗凝血作用，应调整抗凝血药的剂量。
　贝诺酯：对乙酰氨基酚＋阿司匹林，酯前药，胃肠道反应相对小，在体内水解成原药，具有解热、镇痛及抗炎作用。
　

　汇总　解热镇痛药：水杨酸类＋乙酰苯胺类。
　水杨酸类解热镇痛药：乙酰水杨酸（阿司匹林），含羧基呈弱酸性。酯键水解产生水杨酸。羧酸是必要药效团。环氧化酶（COX）不可逆抑制剂，抑制血小板凝聚和防止血栓形成。
　乙酰苯胺类解热镇痛药：对乙酰氨基酚（扑热息痛）。具酰胺键，可水解产生对氨基酚（毒性大），体内代谢成具肾毒性和肝毒性的乙酰亚胺醌。乙酰亚胺醌可耗竭谷胱甘肽，引起肝坏死。解毒用含有巯基结构药物如谷胱甘肽或乙酰半胱氨酸。
　贝诺酯：对乙酰氨基酚＋阿司匹林，酯前药。

二、非甾体抗炎药

　　非甾体抗炎药分羧酸类和非羧酸类。
　　1.羧酸类抗炎药
　　含羧酸非甾体抗炎药：芳基乙酸和芳基丙酸
　
　　（1）芳基乙酸类：代表药物吲哚美辛。
　　抗炎活性强度与乙酸基的酸性强度成正相关。
　5位取代基（如甲氧基）可有效防止体内代谢，且其性质对活性亦有影响。
　2位甲基取代基会产生立体排斥作用，可使N-芳酰基与甲氧基苯环处于同侧的优势构象，加强了与受体的作用。
　

　　吲哚环上的-N-换成-CH-得到茚类衍生物-舒林酸。
　　舒林酸有几何异构体，药用顺式体（Z），亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧。舒林酸属前体药，体外无效，体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为有活性的甲硫基化物。肾脏排泄慢，半衰期长，起效慢，作用持久。
　
　双氯芬酸：芳基乙酸类中具标志性的代表药物，抗炎、镇痛和解热作用很强。不良反应少，且在非甾体药物中剂量最小，双氯芬酸分子中两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非共平面，此种结构有利于非甾体抗炎药与环氧酶的活性部分结合。
　

　　（2）芳基丙酸类：在芳基乙酸的α-碳原子上引入甲基，代表药物是布洛芬。
　　甲基的引入限制了羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，提高消炎作用，且毒性也有所降低。
　
　　引入甲基后，羧基α位碳原子成为手性碳原子。对映异构体的活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。
　通常（S）异构体的活性优于（R）异构体，如萘普生，通常上市的是（S）-异构体。
　
　　但，布洛芬有所不同。尽管布洛芬（S）-异构体的活性比（R）-异构体强28倍，但通常以外消旋体上市，因为布洛芬在体内会发生手性异构体间转化，无效的（R）-异构体可转化为有效的（S）-异构体。且在消化道滞留时间越长，其S：R就越大。

　萘丁美酮（萘普酮）：非酸性的前体药物，其本身无环氧酶抑制活性，活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸。萘丁美酮在体内对环氧酶-2有选择性的抑制作用，不影响血小板聚集，且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道的不良反应较低。
　

　　2.非羧酸类抗炎药
　含潜在酸性药效团的药物和作用于环氧酶-2的药物。
　　（1）昔康类：含有1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药，其分子含有烯醇结构药效团。
　
　R₁为甲基时，活性最强。多显酸性（烯醇结构）。R为芳杂环取代时酸性增强，且更有利于电荷分散而稳定。该类药物有吡罗昔康（炎痛昔康），口服给药t_1/2平均为50小时，由于半衰期较长，一次给药即可维持24小时的血药浓度相对稳定，多次给药易致蓄积。
　
　　将吡罗昔康分子中的芳杂环N-（2-吡啶基）用N-（2-噻唑基）代替，便得到舒多昔康，抗炎作用较吡罗昔康强，而且胃肠道的耐受性好。
　　在舒多昔康N-（2-噻唑基）的5位引入甲基，则得到美洛昔康，作用于环氧酶-2，几乎无胃肠副作用，抗炎作用较吡罗昔康强。
　

　　（2）昔布类：一类选择性的COX-2抑制剂。
　　人体内的环氧化酶有两种COX-1和COX-2，二者的生理性质有很大区别。
　COX-1是一种结构酶，空间狭窄，存在于胃肠道、肾等多数组织中，通过促进PG及血栓烷A2的合成，保护胃肠道黏膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定。因此，对COX-1的抑制会导致对胃肠道的副作用。
　COX-2是诱导酶，其空间比较宽阔，在大多数正常组织中通常检测不到，主要在炎症部位由炎症介质诱导产生活性，通过对PG合成的促进作用，介导疼痛、发热和炎症等反应。因此，选择性COX-2抑制剂能避免药物对胃肠道的副作用。
　　依据COX-2和COX-1的空间差异，设计二芳基杂环类COX-2选择性抑制剂塞来昔布和罗非昔布；二者都有三环结构，含有氨磺酰基和甲磺酰基取代苯的分子体积较大，不易进入COX-1的开口，但可进入空穴相对大的COX-2，并与相应的结合点结合，抑制酶活性，而呈现选择性。
　
　　然而，该类药物上市后短短5年，药物监测发现该类药物有增大心血管事件的风险（2004年默沙东已主动召回罗非昔布）。原因：COX-2也存在于人体脑部和肾脏等处，具有影响电解质代谢和血压的生理作用，而COX-1抑制剂具有心血管保护作用。COX-2抑制剂在阻断前列环素（PGI2）产生的同时，并不能抑制血栓素（TAX2）的生成，有可能会打破体内促凝血和抗凝血系统的平衡，从而在理论上会增加心血管事件的发生率。

　汇总
　　非甾体抗炎药：羧酸类和非羧酸类。
　　1.羧酸类抗炎药：芳基乙酸和芳基丙酸
　　（1）芳基乙酸类：吲哚美辛、舒林酸（茚类衍生物，前体药，体外无效，甲硫基化物有活性）、双氯芬酸（剂量最小）。
　　（2）芳基丙酸类：布洛芬（S-异构体活性比R-异构体强28倍，但以外消旋体上市，因R-异构体可转为有效的S-异构体）、萘丁美酮（萘普酮）：非酸性前体药物。
　　奶奶（萘）叔叔（舒）都是前辈
　　2.非羧酸类抗炎药：含潜在酸性药效团、作用于环氧酶-2。
　　（1）昔康类：1,2-苯并噻嗪结构，分子含烯醇构效团。吡罗昔康（炎痛昔康）、舒多昔康、美洛昔康。
　　（2）昔布类：COX-2抑制剂。增大心血管事件风险。退市。

三、抗痛风药

　秋水仙碱：天然产物，丽江山慈菇球茎中的一种生物碱。遇光变深色，避光密闭保存。有一定的抗肿瘤作用，并可以控制尿酸盐对关节造成的炎症，可在痛风急症时使用。长期用药产生骨髓抑制，胃肠道反应是严重中毒的前兆，症状出现应立即停药。不良反应与剂量明显相关，口服安全。
　

　丙磺舒：抑制尿酸盐在近曲小管的主动重吸收，增加尿酸的排泄而降低血中尿酸盐的浓度，可缓解或防止尿酸盐结晶的生成，减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐的溶解。无抗炎镇痛作用，用于慢性痛风的治疗。
　
　　丙磺舒在肝内代谢成羧基化物及羟基化物，均具促尿酸排泄活性。代谢物主要经肾排出。
　　丙磺舒可与多种药物发生代谢相互作用影响药效：
　　丙磺舒＋水杨酸盐和阿司匹林，可抑制排尿酸作用。
　　丙磺舒可影响利福平和肝素的代谢，使利福平的毒性加大。
　　丙磺舒＋别嘌醇，有痛风结节的患者，可加速别嘌醇的排出；别嘌醇可延长本品的半衰期。因此，适当增高别嘌醇的有效剂量，则本品发挥的疗效也有所增加。
　　丙磺舒＋甲氨蝶呤：可使甲氨蝶呤血药浓度增高，毒性加大。
　　丙磺舒＋磺胺类药物：使磺胺的排出减慢，血药浓度升高。
　　丙磺舒＋口服降糖药，将使降糖药的效应增强。
　别嘌醇：通过抑制黄嘌呤氧化酶抑制尿酸生成。经肝脏代谢为有活性的别黄嘌呤。别黄嘌呤对黄嘌呤氧化酶也有抑制作用，半衰期比别嘌醇更长。该活性代谢物所起的作用是别嘌醇作用的一个重要组成部分，能够使尿酸的生物合成减少，降低血中尿酸的浓度，减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着。
　

　非布索坦：新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，对黄嘌呤氧化酶具有高度选择性，并对氧化型和还原型均有显著的抑制作用。高浓度时，对涉及体内嘌呤代谢的酶活性没有影响，且对黄嘌呤氧化酶的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。与别嘌醇相比，非布索坦更高的选择
　性，更强的活性。
　
　苯溴马隆：属苯并呋喃衍生物，促尿酸排泄药。作用机制主要是通过抑制肾小管对尿酸的重吸收，从而降低血中尿酸浓度。
　

汇总　抗痛风药

　　秋水仙碱：天然产物，丽江山慈菇球茎中的生物碱。痛风急症。长期用药骨髓抑制，胃肠道反应是中毒前兆。
　　丙磺舒（暖男大叔，多有暧昧）：无抗炎镇痛作用，用于慢性痛风的治疗。可与多种药物发生代谢相互作用影响药效（多数增效或增加浓度）。
　　别嘌醇：经肝脏代谢为有活性的代谢物别黄嘌呤。
　　非布索坦、苯溴马隆（促尿酸排泄药）。

【A型题】 1.具有1,2-苯并噻嗪结构的药物是 A.美洛昔康 B.吲哚美辛 C.萘普生 D.芬布芬 E.酮洛芬
	『正确答案』A 『答案解析』昔康类：1,2-苯并噻嗪结构，分子含烯醇构效团。吡罗昔康（炎痛昔康）、舒多昔康、美洛昔康。

2.下列药物中，哪个药物结构中不含羧基却具有酸性 A.阿司匹林 B.美洛昔康 C.布洛芬 D.吲哚美辛 E.舒林酸
	『正确答案』B 『答案解析』美洛昔康含有烯醇结构，多显酸性。