第七节　抗菌药物

　　抗生素类药：β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类和其他类）、氨基糖苷类（耳毒性）、大环内酯类（阿奇霉素）、四环素类（金四土，环素类）；
　　合成抗菌药：喹诺酮类（沙星类）、磺胺类（磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶和甲氧苄啶）、抗结核分枝杆菌类（异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）和抗真菌类（咪唑类和三唑类）。

一、抗生素类抗菌药

　　β-内酰胺、氨基糖苷、大环内酯、四环素类
　　1.β-内酰胺类抗菌药物
　　分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环。
　
　β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团。
　　β-内酰胺环开环，与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。
　　同时，由于β-内酰胺由四个原子组成，环张力比较大，使其化学性质不稳定，易发生开环导致失活。
　　依据与β-内酰胺环稠合物结构的不同，可将β-内酰胺的抗生素分成青霉素类（四氢噻唑环）、头孢菌素类（氢化噻嗪环）和单环β-内酰胺类。
　

　　（1）青霉素类
　　青霉素结构特征：含有四元的β-内酰胺环与四氢噻唑环骈合的结构，分子张力较大。
　
　酸或碱性条件下，青霉素β-内酰胺环均可发生裂解，生成青霉酸、青霉醛和青霉胺。
　　青霉素不能和碱性药物（如氨基糖苷类抗生素）合用。
　　某些酶（例如耐药菌产生的β-内酰胺酶）也能裂解青霉素的β-内酰胺环。
　　胺和醇中的亲核基团会进攻β-内酰胺环，生成青霉酰胺和青霉酸酯。
　青霉素通常指青霉素G（苄基青霉素），是第一个在临床使用的抗生素。
　　临床使用其钠或钾盐。
　　青霉素钠盐的刺激性较钾盐小。
　　由于钠盐的水溶液在室温下不稳定、易分解，因此临床上使用其粉针剂。
　　青霉素钠或钾盐经注射给药后，能够被快速吸收，同时也很快以游离酸的形式经肾脏排出，血清半衰期较短，只有30min。
　　为延长青霉素在体内的作用时间，可将青霉素和丙磺舒合用，以降低青霉素的排泄速度。

　　青霉素类药物母核结构有3个手性碳原子，其立体构型为2S，5R，6R。
　　母核2位存在羧基，可以与碱金属离子成盐，可制成碱金属盐供注射用（钠盐/钾盐）。
　　6位上存在氨基，可与不同羧酸形成酰胺，酰胺基团影响青霉素类药物的抗菌谱。
　
　　青霉素在生物合成中产生的杂质蛋白，以及生产、贮存过程中产生的杂质青霉噻唑高聚物是引起其过敏反应的根源。
　　青霉噻唑基是青霉素类药物的特有结构，因此这种过敏反应是交叉过敏反应。
　　青霉素的特点：不耐酸、不能口服、抗菌谱窄、不耐酶等；
　　半合成青霉素药物：化学改造青霉素的母核6-氨基青霉烷酸，接不同酰基侧链，分别合成：
　　耐酸、可口服的青霉素
　　广谱青霉素
　　耐酶的青霉素

　　非奈西林：将青霉素6位侧链改为具有吸电子作用的苯氧乙酰氨基，耐酸且可口服。
　　这源于在其侧链上苯氧基，减弱羰基氧原子上孤对电子进攻β-内酰胺环的能力。
　
　　苯唑西林：6位引入3-苯基-5-甲基异噁唑侧链。
　　体积较大，阻止药物与β-内酰胺酶活性中心的结合，保护β-内酰胺环不被破坏，成为耐青霉素酶的半合成青霉素。
　　异噁唑环的吸电子效应使得苯唑西林对酸稳定，可以口服。
　

　　氨苄西林：青霉素6位酰胺侧链引入苯甘氨酸。苯甘氨酸α位的氨基在生理条件下具有较大的极性，使其具有抗革兰阴性菌活性，可口服的广谱抗生素。
　
　　氨苄西林的缺点：生物利用度低；
　　阿莫西林（羟氨苄西林）：氨苄西林结构中苯甘氨酸的苯环4位引入羟基，提高口服生物利用度。
　
　　氨苄西林和阿莫西林：水溶液不太稳定，在室温放置24h生成无抗菌活性的聚合物。
　　主要原因是6位酰胺侧链中游离的氨基具有亲核性，可以直接进攻β-内酰胺环的羰基，而使β-内酰胺开环，发生聚合反应。

　　阿莫西林的聚合反应速度比氨苄西林快4.2倍。因此，氨苄西林和阿莫西林水溶液中若含有磷酸盐、山梨醇、硫酸锌、二乙醇胺等时，会发生分子内成环反应，生成2,5-吡嗪二酮。
　　将氨苄或羟氨苄西林侧链氨基，以脂肪酸、芳香酸、芳杂环酸酰化时，可显著扩大抗菌谱，尤其对铜绿假单胞菌有效。
　　哌拉西林（哌嗪酮酸基团）和美洛西林（咪唑啉酮酸基团）：具有抗假单孢菌活性，对铜绿假单胞菌、变形杆菌、肺炎杆菌等作用强；
　

　　汇总 抗生素类抗菌药
　　β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类
　　1.β-内酰胺类抗菌药：含β-内酰胺环（活性必需基团）。
　　（1）青霉素类：四元β-内酰胺环与四氢噻唑环骈合。
　　杂质蛋白及青霉噻唑高聚物是其过敏源。交叉过敏反应。
　　非奈西林（耐酸且可口服）、苯唑西林（体积大，耐青霉素酶。对酸稳定，可口服）、氨苄西林（具抗革兰阴性菌活性，可口服的广谱抗生素，但生物利用度低）、阿莫西林（羟氨苄西林，引入羟基，提高口服生物利用度）；哌拉西林和美洛西林具抗假单孢菌活性。
　　（2）头孢菌素类
　　基本母核β-内酰胺环与氢化噻嗪环骈合，为至关重要抗菌活性药效团。在青霉素分子中β-内酰胺环氮原子上的孤对电子不能与β-内酰胺环的羰基共轭，因此，化学稳定性较差。
　

　　β-内酰胺环氮上孤对电子可与氢化噻嗪环的双键形成共轭，使β-内酰胺环趋于稳定。多数头孢菌素类抗生素具耐酸性。青霉素母核“四元环并五元环”稠环体系，而头孢菌素为“四元环并六元环”稠环体系，故β-内酰胺环分子内张力较小，稳定性高于青霉素。
　
　　头孢菌素7位酰胺基是抗菌谱的决定性基团，对扩大抗菌谱提高抗菌活性有至关重要的作用。
　　7位酰胺基为（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酸时，抗菌谱广，抗菌强度高，且稳定性好。
　

　　7α-氢原子若被α-甲氧基取代，可增加对β-内酰胺酶的稳定性；
　　噻嗪环上硫原子对抗菌活性影响较大，3位取代基可明显改变抗菌活性和药动学性质。
　
　第一代头孢菌素：耐青霉素酶，但不耐β-内酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。
　　包括头孢氨苄、头孢羟氨苄和头孢唑林。
　　头孢氨苄和头孢羟氨苄：C-3位乙酰氧甲基换成甲基，酸性条件下稳定，可口服，第一代头孢菌素。
　　头孢羟氨苄比头孢氨苄口服吸收较好，在体内尿中排泄的速度较慢，作用时间较长，一天给药一次。
　

　　头孢唑林：C-3位连5-甲基-2-巯基-1,3,4-噻二唑杂环，C-7位氨基上连四氮唑乙酰基，通常钠盐注射给药。头孢唑林具有较高的血浆浓度、较低的肾清除率，半衰期比一般的第一代头孢菌素药物长。
　
　　头孢唑林在全身分布较广，能透入胸水获得有效抗菌浓度，腹水中浓度为血药浓度的90%。治疗敏感菌所致的胆道感染、葡萄球菌引起的心内膜炎、腹膜炎，以及外科手术的预防感染和移植手术的预防感染。
　　第二代头孢菌素：对多数β-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰阴性菌的作用较第一代强，但抗革兰阳性菌的作用则较第一代低。
　　包括头孢克洛、头孢呋辛和头孢呋辛酯。

　　头孢克洛：头孢氨苄的C-3位甲基以卤素替代，可口服的半合成头孢菌素。由于氯原子的亲脂性比甲基强，口服吸收好。氯原子取代可明显改善其药动学性质。
　
　　头孢呋辛：C-7位氨基连有顺式的甲氧肟基酰基侧链，对β-内酰胺酶有高度稳定作用，因此对酶较稳定，C-3位为氨基甲酸酯，改变药动学性质。不口服。
　
　　头孢呋辛酯：头孢呋辛的极性较大，其钠盐可供注射。而将其分子中的羧基与乙酰氧基-1-醇成酯，提高脂溶性，成为可口服的药物。前药。
　

　　第三代头孢菌素：7位氨基侧链多连接2-氨基噻唑-α-甲氧亚氨基乙酰基，对多数β-内酰胺酶高度稳定，抗菌谱更广，对革兰阴性菌的活性强，但对革兰阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞菌活性较强。
　　包括头孢哌酮、头孢曲松。
　　头孢哌酮：C-3位甲基上引入硫代甲基四氮唑杂环取代乙酰氧基，可提高其抗菌性并显示良好的药动学性质，血中浓度较高。C-7位将头孢羟氨苄的氨基上引入乙基哌嗪二酮侧链，提高其抗菌活性。
　
　　头孢哌酮可用于治疗各种敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹膜、胸膜、皮肤、软组织、骨、关节、五官等部位的感染，还可用于治疗败血症和脑膜炎等。头孢哌酮对铜绿假单胞菌的作用较强。

　　头孢曲松：C-3位上引入酸性较强的6-羟基-1,2,4-三嗪-5-酮，独特的非线性剂量依赖性药动学性质（苯妥英钠，帕罗西汀）。以钠盐注射给药，可广泛分布全身组织和体液，可通过脑膜，在脑脊液中达到治疗浓度。
　
　　第四代头孢菌素：在第三代的基础上3位引入季铵基团，例如头孢匹罗和头孢吡肟。
　　季铵基团含有正电荷，能迅速穿透细菌的细胞壁，对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌产生高度活性。对β-内酰胺酶稳定，穿透力强。
　

　　汇总 （2）头孢菌素类：β-内酰胺环与氢化噻嗪环骈合。四元环并六元环稠环体系，分子内张力较小，稳定性高于青霉素。
　　第一代头孢菌素：耐青霉素酶，但不耐β-内酰胺酶。包括可口服的头孢氨苄、头孢羟氨苄和头孢唑林（全身分布广，能透入胸水）。
　　第二代头孢菌素：对多数β-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰阴性菌作用较第一代强，但抗革兰阳性菌的作用则较第一代低。包括头孢克洛（口服）、头孢呋辛（不口服）和头孢呋辛酯（可口服的前药）。
　　第三代头孢菌素：抗菌谱更广，对革兰阴性菌的活性强，但对革兰阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞菌活性较强。包括头孢哌酮（对铜绿假单胞菌的作用较强）、头孢曲松（非线性剂量依赖性药动学性质，可通过脑膜，在脑脊液中达到治疗浓度）。
　　第四代头孢菌素：3位引入季铵基团，例如头孢匹罗和头孢吡肟。季铵基团含有正电荷，能迅速穿透细菌的细胞壁，对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌产生高度活性。对β-内酰胺酶稳定，穿透力强。

　　（3）其他类
　　氧青霉烷类：典型药物克拉维酸。由β-内酰胺环和氢化异噁唑环骈合而成，张力比青霉素大得多，易接受β-内酰胺酶中亲核基团，如羟基、氨基的进攻，进行不可逆的烷化，使β-内酰胺酶彻底失活。
　
　　克拉维酸是一种“自杀性“的酶抑制剂。
　　临床使用克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂，可使阿莫西林增效130倍，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。
　　克拉维酸也可与其他β-内酰胺类抗生素联合使用，可使头孢菌素类增效2～8倍。
　　青霉烷砜类：具青霉烷酸的基本结构，但硫被氧化成砜，为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。代表药物：舒巴坦，广谱、不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。其活性比克拉维酸低，但稳定性却强得多。
　

　　舒他西林：氨苄西林+舒巴坦（1:1），以次甲基相连形成双酯结构的前体药物。舒他西林口服迅速吸收，在体内非特定酯酶的作用下使其水解，释放出较高血清浓度的氨苄西林和舒巴坦。
　　贝诺酯：对乙酰氨基酚+阿司匹林
　
　　舒巴坦头孢哌酮复方制剂：舒巴坦和头孢哌酮（三代头孢）组成，可增强头孢哌酮对β-内酰胺酶的稳定性，联合抗菌作用是单独头孢哌酮的4倍。
　　他唑巴坦：在舒巴坦结构中甲基上氢被1,2,3-三氮唑取代得到的衍生物，为青霉烷砜另一个不可逆β-内酰胺酶抑制剂，抑酶谱的广度和活性都强于克拉维酸和舒巴坦。
　

　　碳青霉烯类：β-内酰胺环与二氢吡咯环骈合，和青霉素结构不同的是用亚甲基取代了噻唑环的硫原子，由于亚甲基的夹角比硫原子小，加之C-2与C-3间的双键存在使二氢吡咯环成一个平面结构。
　　亚胺培南：对大多数β-内酰胺酶高度稳定，对脆弱杆菌、铜绿假单胞菌有高效。但亚胺培南单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。亚胺培南通常与肾肽酶抑制剂西司他丁钠合并使用。
　
　　西司他丁：作为肾肽酶抑制剂，保护亚胺培南在肾脏中不被肾肽酶破坏，同时也阻止亚胺培南进入肾小管上皮组织，因而减少亚胺培南排泄，并减轻药物的肾毒性。
　　美罗培南：4位带有甲基的广谱碳青霉烯类抗生素，对肾脱氢肽酶稳定，使用时不需并用酶抑制剂。对需氧菌和厌氧菌有很强的杀菌作用。结构稳定。
　

　　单环β-内酰胺类：氨曲南是全合成单环β-内酰胺抗生素。氨曲南的N原子上连有强吸电子磺酸基团，更有利于β-内酰胺环打开。C-2位的α-甲基可增加氨曲南对β-内酰胺酶的稳定性。
　

　汇总 （3）其他类
　　氧青霉烷类：克拉维酸，“自杀性”酶抑制剂。克拉维酸可使阿莫西林增效130倍，使头孢菌素类增效2~8倍。
　　青霉烷砜类：舒巴坦、舒他西林（氨苄西林+舒巴坦1:1，前体药）、他唑巴坦（抑酶谱和活性强于克拉维酸和舒巴坦）。
　　碳青霉烯类：亚胺培南、西司他丁（肾肽酶抑制剂，保护亚胺培南在肾脏中不被肾肽酶破坏）、美罗培南（对肾脱氢肽酶稳定，使用时不需并用酶抑制剂）。
　　单环β-内酰胺类：氨曲南。

　2.氨基糖苷类抗菌药物
　　由氨基糖（单糖或双糖）与氨基醇形成的苷。含氨基和其他碱性基团，呈碱性，通常硫酸盐或盐酸盐。此类抗生素含多个羟基，为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，口服给药时吸收不足10%，须注射给药。水溶液很稳定。
　　分子中糖部分存在若干手性碳，具旋光性。此类抗生素与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出，对肾脏产生毒性。本类抗生素的另一个较大毒性为对第八对脑神经有损害作用，可引起不可逆耳聋，尤其对儿童毒性更大。
　　细菌易产生针对这类抗生素的钝化酶（磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶），而易导致耐药性。
　　氨基糖苷类抗生素主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、依替米星、奈替米星、新霉素、巴龙霉素和核糖霉素。

　卡那霉素有三个组分A、B、C，临床使用是以A组分为主的硫酸盐。广谱抗生素，分子含有内特定的羟基或氨基，可制备半合成氨基糖苷类抗生素。
　
　阿米卡星：卡那霉素分子链霉胺部分引入氨基羟丁酰基侧链，其构型对其抗菌活性很重要。阿米卡星结构中所引入的α-羟基酰胺结构含有手性，为L-（-）型。若为D（+）型抗菌活性大为降低；如为DL（±）型抗菌活性降低一半。
　

　汇总 氨基糖苷类抗菌药
　肾脏毒性和第八对脑神经损害，引起不可逆耳聋。细菌产生钝化酶，易致耐药性。XX霉素、XX卡星、XX米星等。

　3.大环内酯类抗菌药物
　　由链霉菌产生的一类显弱碱性的抗生素，结构特征为含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。
　　通过内酯环上羟基与去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。主要有红霉素、麦迪霉素和螺旋霉素。
　红霉素：由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B和C。红霉素通常即指红霉素A，其他两个组分B和C则被视为杂质。红霉素水溶性较小，只能口服，但易被胃酸破环。为增加水溶性，红霉素与乳糖醛酸成盐，可供注射用。
　

　　为增加红霉素的稳定性和水溶性，可将红霉素5位氨基糖的2”羟基与各种酸制成各种酯前药，到体内水解后释放出红霉素：
　　如配制混悬剂供儿童用的红霉素碳酸乙酯
　　在酸中较稳定并适于口服的依托红霉素
　　可使红霉素苦味消失的琥乙红霉素
　　红霉素结构存在多个羟基以及9位上有一个羰基，因此在酸性条件下不稳定，易发生分子内脱水环合，与C-9羰基和C-12上羟基形成螺旋酮，同时将结构中的红霉胺和红霉糖水解除去并失去抗菌活性。该螺旋酮化合物是产生胃肠道反应主要原因。因此，修饰C-6羟基和C-9羰基，得到新红霉素半合成衍生物。
　克拉霉素：红霉素C-6位羟基的甲基化产物。6位羟基甲基化以后，使红霉素C-9羰基无法形成半缩酮而增加其在酸中稳定性。
　

　罗红霉素：修饰红霉素C-9羰基，可阻止C-6羟基与C-9羰基缩合，化学稳定性好，口服吸收迅速，具最佳的治疗指数，副作用小，抗菌作用比红霉素强6倍，肺组织浓度较高。
　
　阿奇霉素：第一个环内含氮的15元环大环内酯抗生素。阿奇霉素碱性增大，具有独特的药动学性质，吸收后可被转运到感染部位，达到很高的组织浓度，一般可比细胞外浓度高300倍。
　

　汇总3.大环内酯类抗菌药
　　链霉菌产生，含内酯结构的十四元或十六元大环。红霉素（红色链丝菌产生）、麦迪霉素、螺旋霉素、罗红霉素、阿奇霉素（第一个环内含氮的15元环大环内酯抗生素）。

　4.四环素类抗菌药物
　　由放线菌产生以氢化并四苯为基本骨架的一类广谱抗生素。
　　天然四环素类药物有金霉素、土霉素和四环素。
　
　　四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，因此，该类药物均为两性化合物，利用4位α-二甲氨基的碱性，制备盐酸盐。
　　四环素类抗生素在干燥条件下固体比较稳定，但遇日光可变色。酸性及碱性条件均不稳定。
　　酸性条件下，四环素类抗生素会生成无活性的橙黄色脱水物。
　　C-4的二甲胺基易发生可逆差向异构化反应，生成差向异构体，其活性极低，且毒性较大。
　　差向异构化发生的程度：金霉素>四环素>土霉素。
　　碱性条件下，四环素类抗生素会发生分子内亲核进攻，导致C环破裂，生成具有内酯结构的异构体。
　　四环素类药物的脱水产物、差向异构体、内酯结构异构体的抗菌活性均减弱或消失。

　　四环素类药物含多个羟基、烯醇羟基及羰基，能与金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。
　　四环素类药物能和钙离子形成螯合物，在体内该螯合物呈黄色，可沉积在骨骼和牙齿上，儿童服用会发生牙齿变黄，孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。四环素牙。
　　多西环素：与土霉素的差别仅在6位羟基被除去，因而稳定性有较大的提高。
　　美他环素：土霉素6位甲基与6位羟基脱水衍生物，除去不稳定的羟基，而稳定性较好。
　
　　米诺环素：四环素脱去6位甲基和6位羟基，同时在7位引入二甲氨基得到的衍生物。由于脱去6位羟基，盐酸米诺环素对酸很稳定，不会发生脱水和重排形成内酯环的产物。
　

　汇总 四环素类抗菌药
　　由放线菌产生、以氢化并四苯为基本骨架的一类广谱抗生素。天然四环素有金霉素、土霉素和四环素。能与金属离子形成不溶性螯合物，造成四环素牙。

二、合成抗菌药

　1.喹诺酮类抗菌药
　　特征结构：1,4-二氢-4-氧代喹啉（或氮杂喹啉）-3-羧酸。
　　作用靶点：DNA促旋酶和拓扑异构酶IV。
　
　结构中的A环及其取代基是产生药效关键的药效团。关键药效团是3位羧基和4位羰基，该药效团与DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV结合起至关重要的作用。
　
　　3位羧基可与葡萄糖醛酸结合（主要代谢途径）。该药效团极易和金属离子螯合，不仅降低了药物的抗菌活性，引起妇女、老人和儿童缺钙、贫血、缺锌等副作用。

　　典型药物有诺氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，加替沙星及莫西沙星。
　诺氟沙星：第一个在喹诺酮分子引入氟原子的药物，6位引入的氟原子增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性，因而使得抗菌活性增加。
　
　　诺氟沙星7位哌嗪基为抗菌活性重要药效团。
　　氟原子增大药物与细菌DNA螺旋酶的结合力。
　　同时由于氟原子的亲脂性，也增加了药物对细菌细胞壁的穿透能力。
　　哌嗪基团的碱性使得整个分子的碱性和水溶性增加，从而使其抗菌活性增加。

　环丙沙星：诺氟沙星分子中1位乙基被环丙基取代，1位取代基对抗菌活性影响较大，乙基或氟乙基等取代时活性较强，1位为环丙基时，可明显改善该类药物的药动学性质，在所有喹诺酮类抗菌药物中，具有最低抑菌浓度。
　
　左氧氟沙星：喹诺酮1位和8位成环，含手性碳原子，药用为左旋体，这源于其对DNA螺旋酶的抑制作用大于右旋体，左旋体的抗菌作用大于右旋异构体。也用外消旋体氧氟沙星。
　

　　左氧氟沙星较氧氟沙星相比的优点：
　　（1）活性为氧氟沙星的2倍。
　　（2）水溶性好，为氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。
　　（3）毒副作用小，为喹诺酮类抗菌药已上市中的最小者。
　洛美沙星：6位和8位同时引入两个氟原子，并在7位引入3-甲基哌嗪。8位氟原子可提高口服生物利用度，但可增加其光毒性。洛美沙星7位取代基为体积较大的3-甲基哌嗪，可以延长消除半衰期，可一天给药一次。
　
　依诺沙星：喹诺酮类抗菌药物母核的8位以氮取代，使生物利用度提高。口服生物利用度98%，口服1~2小时血药达峰值，但清除半衰期为3~6小时，需要一天给药二次。
　

　司帕沙星：母核5位以氨基取代，增加3位羧基和4位羰基的电子云密度，使其与DNA促旋酶和拓扑异构酶IV作用加强，活性较强。8位有氟原子取代，具有较强的光毒性，用药期间及用药后应避免日晒。
　
　加替沙星：喹诺酮类抗菌药物母核的8位以甲氧基取代，其光毒性较小。它具有广谱的抗革兰阴性和阳性菌的活性，其（ R ）-和（S）-对映体抗菌活性相同。
　

　汇总 合成抗菌药
　　1.喹诺酮类抗菌药
　　特征结构：1,4-二氢-4-氧代喹啉（或氮杂喹啉）-3-羧酸。作用靶点：DNA促旋酶和拓扑异构酶IV。
　　典型药物有诺氟沙星（第一个引入氟原子），环丙沙星（具最低抑菌浓度），左氧氟沙星（药用左旋体，活性高；水溶性好，毒副作用为喹诺酮类抗菌药已上市中的最小者）、洛美沙星、加替沙星、莫西沙星、依诺沙星及司帕沙星。
　2.磺胺类抗菌药物
　　磺胺类药物的基本结构：对氨基苯磺酰胺。
　

　对氨基苯磺酰胺为必需结构。
　须能被酶分解或还原为游离氨基才有效。
　　磺酰氨基上N-单取代化合物多可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用较优。
　N,N-双取代化合物一般丧失活性。
　　磺胺类的酸性解离常数与抑菌作用强度有密切的关系，pK_a值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。
　　磺胺类药物的作用靶点是细菌的二氢叶酸合成酶（DHFAS），使其不能充分利用对氨基苯甲酸合成叶酸。
　　抗菌增效剂甲氧苄啶（TMP）是二氢叶酸还原酶可逆性抑制剂，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，抑制了其生长繁殖。
　　当磺胺类药物和抗菌增效剂甲氧苄啶一起使用时，磺胺类药物能阻断二氢叶酸的合成，而甲氧苄啶又能阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸。二者合用，可产生协同抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍。
　磺胺甲噁唑（新诺明，磺胺甲基异噁唑，SMZ）：对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌具有抗菌活性。磺胺甲噁唑的作用特点是吸收或排泄缓慢。
　　与抗菌增效剂甲氧苄啶（TMP）按5:1比例配伍合用，其抗菌作用可增强数倍至数十倍。
　

　磺胺嘧啶：进入脑脊液的浓度超过血药浓度一半可达到治疗浓度。磺胺嘧啶分子有较强酸性，可以制成钠盐和银盐，磺胺嘧啶银盐可预防和治疗重度烧伤的感染。
　

　汇总 磺胺类抗菌药
　　基本结构：对氨基苯磺酰胺。靶点是细菌的二氢叶酸合成酶。
　　抗菌增效剂甲氧苄啶是二氢叶酸还原酶可逆性抑制剂。

　3.抗结核分枝杆菌药
　　代表药物异烟肼及其腙的衍生物。分子中的酰肼基可与金属离子络合，异烟肼与食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物等同时服用时，可以干扰或延误吸收。
　
　　异烟肼在包括病灶在内的各种组织中均能很好吸收。异烟肼的其他代谢物为异烟酸和肼。另一种水解产物为乙酰肼，乙酰肼被N-乙酰转移酶酰化成无活性的二乙酰肼，这种反应在代谢速度快的个体中发生更快。
　乙酰肼是在使用异烟肼治疗时产生肝毒性的原因，乙酰肼被认为是CYP450的底物。形成的活性中间体羟胺，进一步生成活性的乙酰化剂乙酰基自由基，可以将肝蛋白乙酰化，导致肝坏死。
　吡嗪酰胺：烟酰胺的生物电子等排体，具有足够的亲水性以确保其血浆中有足够的浓度，能使药物在感染部位被释放；有一定的亲脂性以确保穿透结核菌的细胞；在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解。
　

　乙胺丁醇含两个构型相同的手性碳，分子呈对称性仅有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200~500倍，药用为右旋体。
　

　汇总 抗结核分枝杆菌药
　异烟肼及其腙衍生物：乙酰肼是肝毒性的原因，可致肝坏死。
　吡嗪酰胺（烟酰胺生物电子等排体）、乙胺丁醇（右旋体）。

　4.抗真菌药
　唑类药物的化学结构特征：五元芳香杂环。该环含有两个或三个氮原子，含有两个氮原子为咪唑类，三个氮原子为三氮唑类。唑环通过N1连接到一个侧链上，该侧链至少含一个芳香环。
　
　　咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑、益康唑、酮康唑等。
　　此类药物化学结构特点多数可以看作为乙醇取代物，其中羟基多为醚化，C-1与芳核直接相连，C-2与咪唑基联结，因而C-1是手性碳，此类药物应具有旋光性，但临床使用的药物多数为消旋体。
　咪康唑：分子中含有双2,4-二氯苯基，具有弱碱性。咪康唑口服吸收差。
　　将咪康唑分子中的一个2,4-二氯苯基由4-氯苯基替代得到益康唑。
　

　酮康唑：分子中含有乙酰哌嗪和缩酮结构可口服的咪唑类抗真菌药物。酮康唑吸收后在体内广泛分布。并增加代谢稳定性，以改善口服生物利用度，维持血浆药物浓度。
　
　　对于咪唑类药物的研究发现：咪唑基可能是引起这类药物易于被代谢的主要原因。
　1,2,4-三氮唑类结构具有很好的抗真菌应用价值。
　三氮唑类代表药物：氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑。
　　1,2,4-三氮唑类代表药物氟康唑，结构中含有二个弱碱性的三氮唑环和一个亲脂性的2,4-二氟苯基，使其具有一定的水溶性。氟康唑口服吸收可达90%，且不受食物、抗酸药、组胺H2受体拮抗剂类抗溃疡药物的影响。
　

　伊曲康唑：含1,2,4-三氮唑和1,3,4-三氮唑，且分别位于苯基取代哌嗪两端，脂溶性较强，因此在体内某些脏器组织中浓度较高。在体内代谢产生羟基伊曲康唑，活性比伊曲康唑强，但半衰期短。
　
　伏立康唑：改善氟康唑水溶性设计得到衍生物，具有广谱性抗真菌药物。伏立康唑是CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4的抑制剂，药物相互作用发生率高于氟康唑。
　

　　汇总 抗真菌药：唑类药物，五元芳香杂环。
　　咪唑类（含2个氮）有噻康唑、益康唑、酮康唑。咪唑易代谢。
　　三氮唑类（含3个氮）有氟康唑、伏立康唑（系CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4的抑制剂，药物相互作用发生率高于氟康唑）和伊曲康唑。

　　A型题

3.属于单环β-内酰胺类抗生素的药物是 A.舒巴坦 B.氨曲南 C.克拉维酸 D.磷霉素 E.亚胺培南
	『正确答案』B 『答案解析』

9.与氟康唑叙述相符的是 A.结构中含有咪唑环 B.结构中含有三唑环 C.口服不易吸收 D.为广谱抗真菌药 E.可以治疗滴虫性阴道炎
	『正确答案』BD 『答案解析』