第五章　药物递送系统（DDS）与临床应用

　学习要点
　　1.快速释放制剂：口服速释片剂、滴丸、吸入制剂
　　2.缓释、控释制剂：基本要求、常用辅料，骨架片、膜控片、渗透泵片
　　3.经皮贴剂剂型特点
　　4.靶向制剂：基本要求、脂质体、微球、微囊
　01

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第一节　快速释放制剂

　　1.口服速释片剂（分散片、口崩片）
　　2.滴丸
　　3.固体制剂速释技术与释药原理：固体分散技术、包合技术
　　4.吸入制剂

　
　一、口服速释片剂

分散片 ·难溶药物
·水分散后口服
·含于口中吮服、吞服		 溶出度测定
分散均匀性-3min崩解
口崩片VS ·置于舌面崩解后吞咽（不需用水或少量水）
·部分口腔、食道黏膜吸收，生物利用度高
·减少了首过效应
·直接压片、冷冻干燥法制备		 崩解时限
难溶＋溶出度
肠溶＋释放度
舌下片 ·舌下黏膜-全身
·避免首过		 崩解-5min

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　二、滴丸剂
　　1.发展了多种新剂型
　　2.圆整度、溶散时限
　　3.适用药物：液体、主药体积小、有刺激性
　　4.基质
　水溶性：PEG/甘油明胶/泊洛沙姆/硬脂酸钠
　　（冷凝液：液状石蜡）
　脂溶性：硬脂酸/单甘酯/氢化植物油/虫蜡/蜂蜡
　02

　
　三、固体制剂速释技术
　1.特点

共同点不同点
固体分散技术①提高稳定性
②掩盖不良气味
③减少刺激性
④液体药物固体化/粉末化
⑤调节释药速度
⑥增加溶解度，提高生物利用度		①水溶载体速溶，难溶载体缓释，肠溶载体控释
②容易老化
包合技术可减少挥发性成分损失

　2.固体分散体的类型

类型 药物分散状态
低共熔混合物 微晶
固态溶液 分子
共沉淀物/玻璃态固熔体 非结晶性无定形物

　3.固体分散体的速释原理
　　药物特殊分散状态+载体促进溶出作用—→润湿、分散、抑晶—→阻止已分散的药物再聚集粗化—→有利于溶出。

　
　四、吸入制剂

分类 特点
可转变成蒸气的制剂 加入到热水中，吸入蒸气
供雾化器用的液体制剂 不易携带，多在家庭、医院使用
吸入气雾剂 含抛射剂
吸入粉雾剂 主动吸入微粉化药物，给药剂量大，适用于多肽和蛋白质类药物

　03

　吸入制剂质量要求
　　①气溶胶粒径需控制
　　②多剂量：释药剂量均一性检查
　　③气雾剂：泄漏检查
　　④定量：总揿/吸次
　　每揿/吸主药含量
　　临床最小推荐剂量的揿/吸数
　　抑菌剂
　04

　　随堂练习

A：适用于呼吸道给药的速效剂型是
A.注射剂
B.滴丸
C.气雾剂
D.舌下片
E.栓剂
『正确答案』C
『答案解析』气雾剂是适用于呼吸道给药的速效剂型。
A：固体分散体中，药物与载体形成低共熔混合物药物的分散状态是
A.分子状态
B.胶态
C.分子复合物
D.微晶态
E.无定形
『正确答案』D
『答案解析』药物与载体形成低共熔混合物药物的分散状态是微晶态。
A：下列关于β﹣CD包合物优点的不正确表述是
A.增大药物的溶解度
B.提高药物的稳定性
C.使液态药物粉末化
D.使药物具靶向性
E.提高药物的生物利用度
『正确答案』D
『答案解析』包合物没有靶向性。

　05

X：有关固体分散物的说法正确的是
A.药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散
B.可作为制剂中间体进一步制备成颗粒剂、片剂或胶囊剂等多种剂型
C.不够稳定，久贮易老化
D.固体分散物可提高药物的溶出度
E.利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化
『正确答案』ABCDE
X：以下有关吸入制剂说法正确的是
A.速效，几乎相当于静脉注射
B.干扰因素少，吸收较完全
C.肺部沉积量较大
D.对患者认知能力、熟练掌握能力要求较高，如使用不当，可降低疗效，增加不良反应
E.可根据需要加入抛射剂、助溶剂、稀释剂、润滑剂等
『正确答案』ADE
『答案解析』吸入制剂干扰因素多，吸收可能不完全，肺部沉积量较小。

　06

第二节　缓释、控释制剂

1.缓释、控释制剂的基本要求 （1）分类、特点与质量要求
（2）缓释、控释制剂的释药原理
（3）临床应用与注意事项
（4）典型处方分析
2.常用辅料和剂型特点 （1）缓释、控释制剂的常用辅料和作用
（2）骨架型片、膜控型片、渗透泵型控释片的剂型特点
3.经皮给药制剂 （1）特点和质量要求
（2）经皮给药制剂的基本结构与类型
（3）经皮给药制剂的处方材料

　
　一、缓控释制剂的特点

优点 缺点
1.给药次数↓，顺应性↑，适于长期用药的慢性病患者
2.总剂量↓，发挥药物的最佳治疗效果
3.血药浓度平稳，峰谷现象↓，毒副作用↓，耐药性↓
4.部分剂型，如透皮、植入，im避免首过效应		 1.剂量调节灵活性↓
2.贵
3.易蓄积

　01

　
　二、缓控释制剂口服注意事项
　　1.用药次数、剂量：避免过多、过少
　　2.服用方法：非分剂量不要掰开、压碎或咀嚼，可分剂量服用的通常外观有一分割痕
　　3.服药间隔时间：12h、24h
　02

　
　三、缓控释制剂的释药原理

缓控释原理 方法
溶出 减小溶解度/溶出速度——制成溶解度小的盐或酯、与高分子化合物形成难溶性盐、控制粒子大小
扩散 增加黏度减小扩散速度、包衣、微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂
溶蚀与溶出、扩散相结合 生物溶蚀型骨架（水溶性/脂肪性骨架材料）
渗透压驱动 渗透压为动力，零级释放：渗透泵片
离子交换 药树脂

　03

　
　四、缓控释制剂的分类

分类
根据药物的存在状态（结构） 骨架型：骨架片（亲水凝胶/蜡质/不溶性）、缓控释颗粒（微囊）压制片、胃内滞留片、生物黏附片、骨架型小丸
贮库型（膜控型）：微孔膜包衣片、膜控释小片/丸、肠溶膜控释片
渗透泵型：渗透泵片
根据释药原理 溶、散、蚀、渗、离
根据给药途径/方式 口服、透皮、植入、注射
根据释药类型 定速：零级
定位：胃、小肠、结肠
定时：渗透泵/包衣/定时脉冲释药

　
　五、缓控释制剂的常用辅料——药物释放阻滞剂

类型 特点
骨架型 亲水：CMC-Na、MC、HPMC、PVP、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖——遇水膨胀形成凝胶屏障
不溶：聚甲基丙烯酸酯（Eudragit RS，Eudragit RL）、EC、聚乙烯、硅橡胶
生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯
包衣膜型（膜控型） 不溶：EC
肠溶：丙烯酸树脂L和S型、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）
增稠剂 明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐

　六、典型处方
　　1.卡托普利亲水凝胶骨架片（25mg/片）
　　HPMC？亲水凝胶骨架材料
　　乳糖？稀释剂
　　硬脂酸镁？润滑剂
　01

　2.硝苯地平渗透泵片
　　药物层：硝苯地平、氯化钾、聚环氧乙烷、HPMC 、硬脂酸镁
　　助推层：聚环氧乙烷、氯化钠、硬脂酸镁
　　包衣液（半透膜材料）：醋酸纤维素、 PEG4000、三氯甲烷、甲醇
　　黏合剂？
　　润滑剂？
　　渗透压活性物质（渗透压促进剂）？
　　助推剂（助渗剂，吸水膨胀）？
　　致孔剂？
　　溶剂？
　02

　3.茶碱微孔膜缓释小片
　①制片
　　茶碱+5%CMC浆液→制颗粒→干燥→加入硬脂酸镁→压片
　黏合剂 润滑剂
　②包衣
　　EudragitRL100+EudragitRS100→包衣液A
　　EC+聚山梨酯（2:1）→包衣液B
　致孔剂
　③装片
　　20片包衣小片→硬胶囊
　　3mm、15mg

　
　七、缓释、控释制剂的质量要求
　　体外释放度
　　体内吸收速率

A：关于缓释和控释制剂特点说法错误
A.减少给药次数，尤其是需要长期用药的慢病患者
B.血药浓度平稳，可降低药物毒副作用
C.可提高治疗效果减少用药总量
D.临床用药，剂量方便调整
E.肝脏首过效应大的药物，生物利用度不如普通制剂
『正确答案』D
『答案解析』缓控释制剂在临床应用中对剂量调节的灵活性降低了。
A：利用扩散原理达到缓（控）释作用的方法不包括
A.制成包衣小丸
B.制成微囊
C.制成植入剂
D.制成不溶性骨架片
E.制成渗透泵片
『正确答案』E
『答案解析』制成渗透泵片属于渗透泵原理。
A.巴西棕榈蜡
B.乙基纤维素
C.羟丙甲基纤维素
D.硅橡胶
E.聚乙二醇
1.缓（控）释制剂常用的溶蚀性骨架材料是
2.缓（控）释制剂常用的亲水凝胶骨架材料是
『正确答案』AC
『答案解析』生物溶蚀性骨架材料常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇等。亲水凝胶骨架材料常用的有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮等。
A.膜控包衣型
B.渗透泵型
C.乳剂分散型
D.注射混悬液型
E.骨架分散型
不同类型缓释、控释制剂的释药原理与特点不同，其中
1.药物通过扩散、溶蚀作用而缓释的是
2.释药速度与胃肠pH值无关的是
3.借助油相对水溶性药物分子扩散产生屏障作用而缓释的是
『正确答案』EBC
『答案解析』骨架分散型药物通过扩散、溶蚀作用而缓释；渗透泵型只允许水进入片内，所以释药速度与胃肠pH值无关；乳剂分散型是借助油相对水溶性药物分子扩散产生屏障作用而缓释；
配伍选择题
A.β-环糊精
B.液体石蜡
C.羊毛脂
D.七氟丙烷
E.硬脂醇
1.可用于调节缓释制剂中药物释放速度的是
2.可用于增加难溶性药物溶解度的是
3.以PEG600为滴丸基质时，可用作冷凝液的是
『正确答案』EAB
『答案解析』硬脂醇是生物溶蚀性骨架材料，因此可以调节药物释放发挥缓释作用。β-环糊精可以将难溶性药物包合起来增加溶解度。PEG600是水溶性基质，应该选用脂溶性的冷凝液液体石蜡。
X：缓释、控释制剂的释药原理有
A.扩散原理
B.溶出原理
C.溶蚀与溶出、扩散结合原理
D.渗透压驱动原理
E.离子交换原理
『正确答案』ABCDE
『答案解析』缓释、控释制剂的释药原理包括：扩散原理，溶出原理，溶蚀与溶出、扩散结合原理，渗透压驱动原理和离子交换原理。
X：下列哪些属于缓、控释制剂
A.胃内滞留片
B.植入剂
C.分散片
D.骨架片
E.渗透泵片
『正确答案』ABDE
『答案解析』分散片属于速释制剂，因此不选，其他选项都是缓、控释制剂。

　03

　
　八、经皮给药制剂——TDDS、TTS
　　1.特点

优点 缺点
①避免首过效应
②血药浓度恒定、治疗效果↑
③用药次数↓，作用时间↑，顺应性↑
④患者可自主用药，适于老幼、不宜口服患者		 ①起效慢
②大面积给药，有刺激性、过敏性
③存在皮肤代谢、储库作用

　04

　2.经皮给药制剂的质量要求
　　①外观
　　②残留溶剂含量测定
　　③黏附力测定：初黏力、持黏力、剥离强度
　　④释放度测定
　　⑤含量均匀度测定
　05

　3.经皮给药制剂的基本结构与类型
　　①贴剂、凝胶膏剂（巴布剂）：基质不同
　　②黏胶分散型、周边黏胶骨架型、储库型
　06

A：药物透皮吸收是指
A.药物通过表皮到达深层组织
B.药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内
C.药物通过表皮在用药部位发挥作用
D.药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程
E.药物通过破损的皮肤，进入体内的过程
『正确答案』D
『答案解析』药物透皮吸收是指药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程。
A：关于药物经皮吸收及其影响因素的说法，错误的是
A.药物在皮肤内蓄积作用有利于皮肤疾病的治疗
B.汗液可使角质层水化从而增大角质层渗透性
C.经皮给药只能发挥局部治疗作用
D.真皮上部存在毛细血管系统，药物到达真皮即可很快地被吸收
E.药物经皮肤附属器的吸收不是经皮吸收的主要途径
『正确答案』C
『答案解析』经皮给药可通过表皮吸收进入体循环发挥全身作用。
A：药物经皮渗透速率与其理化性质有关，透皮速率相对较大的
A.熔点高药物
B.离子型药物
C.脂溶性大的药物
D.分子极性高的药物
E.分子体积大的药物
『正确答案』C
『答案解析』分子体积小，脂溶性好、分子型、低熔点的药物容易经皮渗透。
A.聚苯乙烯
B.微晶纤维素
C.乙烯-醋酸乙烯共聚物
D.硅橡胶
E.低取代羟丙基纤维素
在经皮给药制剂中
1.可用作控释膜材料的是
2.可用作背衬层材料的是
3.可用作贮库层材料的是
4.可用作压敏胶材料的是
『正确答案』CAED
『答案解析』乙烯-醋酸乙烯共聚物可用作控释膜材料；聚苯乙烯可用作背衬层材料；低取代羟丙基纤维素可用作贮库层材料；硅橡胶可用作压敏胶材料。

第三节　靶向制剂

1.靶向制剂的基本要求 （1）分类、特点与一般质量要求
（2）靶向性评价指标和参数解释
2.脂质体 （1）脂质体的分类和新型靶向脂质体
（2）性质、特点与质量要求
（3）脂质体的组成与结构
（4）脂质体的作用机制和作为药物载体的用途
（5）脂质体存在的问题
（6）脂质体的给药途径
（7）典型处方分析
3.微球 （1）分类、特点与质量要求
（2）微球的载体材料和微球的用途
（3）微球存在的问题
（4）典型处方分析
4.微囊 （1）特点与质量要求
（2）药物微囊化的材料
（3）微囊中药物的释放
（4）典型处方分析

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　一、靶向制剂的特点
　　1.借助载体
　　2.有靶向性：选择性浓集于靶组织、靶器官、细胞内结构
　　3.降低药物对正常细胞的毒性
　　4.剂量↓
　　5.生物利用度/安全性/有效性/可靠性/顺应性↑
　01

　
　二、靶向制剂分类

分类
按靶向原动力（药物载体不同） 被动：脂质体、微乳、 微球、微囊、纳米粒（球、囊）巨噬细胞吞噬
主动：修饰的药物载体、前体药物 修饰载体定向运送
物理化学：磁性、热敏感、pH敏感、栓塞 物化方法作用
按靶向机理 生物物理、生物化学、生物免疫、双重/多重
按制剂类型 乳剂、脂质体、微球/囊、纳米球/囊、磁性导向微粒
按靶向部位 肝、肺、淋巴、骨髓、结肠（酶控制型、pH敏感型、时滞型、压力依赖型）

　　QIAN：被动植入球囊，主动修饰改造

　
　三、靶向制剂的质量要求
　　1.药物不突释
　　2.理想载体：定位蓄积（浓集）、控释、无毒、可生物降解
　　3.粒度要求不同
　02

　四、靶向性评价
　　1.相对摄取率re
　　2.靶向效率te
　　3.峰浓度比Ce
　　——参数值愈大靶向效果愈好

　五、脂质体
　　1.组成
　　◆ 组成：类脂质双分子层——人工生物膜
　　◆ 膜材：两亲性磷脂+胆固醇（调节膜流动性）
　　◆ 药物包封于内形成微小囊泡
　01

　　2.脂质体的分类

分类
按结构 单室、多室、大多孔
按荷电性 正电性、负电性、中性
按性能 常规、特殊性能
热敏感：在相变温度时，释药↑
pH敏感：肿瘤间质的pH低
前体：吸附在水溶载体上，包封脂溶性药物
长循环：PEG修饰，降低与巨噬细胞的亲和力
免疫：联接抗体，识别靶细胞

　　3.脂质体的性质
　　①相变温度
　　温度升高，膜厚度减小，流动性增加
　　——被包裹的药物具有最大释放速率
　　②荷电性
　　——影响包封率、稳定性、靶器官分布、对靶细胞作用
　　存在的问题
　02

　　4.脂质体的特点

特点 应用
靶向性和淋巴定向性 用于肿瘤
降低药物毒性 富集在肝脾骨髓，心脏、肾脏累积量少
细胞亲和性与组织相容性 吸附、交换、内呑、融合
缓释和长效性 减少肾排泄、代谢，延长滞留时间
提高药物稳定性 青霉素G/V钾盐

　　5.脂质体的质量要求
　03
　04

六、 微球 微囊
粒径 1-500μm 1-250μm
特点 缓释、靶向、毒副↓、注射或口服 2017
主要问题：载药量有限
用途：抗肿瘤/多肽/疫苗/局麻长效载体		 缓释、控释、靶向、稳定性↑，掩盖不良臭味、配伍变化↓，液体药物固体化
进一步制备片胶囊注射剂
质量要求 粒径、载药量、有机溶剂残留检查、体外释放度 粒径、囊形、载药量、包封率、体外释放度
载体材料 天然
合成：聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羟乙酸（PLGA）		 天然
半合成：CMC-Na、CAP、EC…
合成：PLA、PLGA、聚酰胺、硅橡胶

　05

A.常规脂质体
B.微球
C.纳米囊
D.pH敏感脂质体
E.免疫脂质体
1.常用作栓塞治疗给药的靶向性制剂是
2.具有主动靶向作用的靶向制剂是
3.基于病变组织与正常组织间酸碱性差异的靶向制剂是
『正确答案』BED
『答案解析』微球常用作栓塞治疗给药。主动靶向制剂是有修饰的，如免疫脂质体。pH敏感脂质体基于病变组织与正常组织间酸碱性差异的靶向制剂。
A.载药量
B.渗漏率
C.磷脂氧化指数
D.释放度
E.包封率
在脂质体的质量要求中
1.表示微粒（靶向）制剂中所含药物量的项目是
2.表示脂质体化学稳定性的项目是
3.表示脂质体物理稳定性的项目是
『正确答案』ACB
『答案解析』微粒（靶向）制剂中所含药物量是载药量。脂质体的化学稳定性可以用磷脂氧化指数表示。脂质体物理稳定性可以用渗漏率表示。

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　　C:盐酸多柔比星，又名阿霉素，是广谱抗肿瘤药物。其化学结构如下：
　　临床上，使用盐酸多柔比星注射液时，常发生骨髓抑制和心脏毒性等严重不良反应，解决方法之一是将其制成脂质体制剂。盐酸多柔比星脂质体注射液的辅料有PEG-DSPE，氢化大豆卵磷脂，胆固醇，硫酸铵，蔗糖，组氨酸等。
　06

1.脂质体是一种具有多功能的药物载体，不属于其特点的是
A.具有靶向性
B.降低药物毒性
C.提高药物稳定性
D.组织相容性差
E.具有长效性
『正确答案』D
『答案解析』脂质体的细胞亲和性和组织相容性好。
2.PEG-DSPE是一种PEG化脂质材料，常用于对脂质体进行PEG化，降低与单核巨噬细胞的亲和力。盐酸多柔比星脂质体以PEG-DSPE为膜结合的脂质体属于
A.前体脂质体
B.pH敏感脂质体
C.免疫脂质体
D.热敏感脂质体
E.长循环脂质体
『正确答案』E
『答案解析』PEG修饰的是长循环脂质体。
X：关于微囊技术的说法错误的是
A.将对光、湿度和氧不稳定的药物制成微囊，可防止药物降解
B.利用缓释材料将药物微囊化后，可延缓药物释放
C.油类药物或挥发性药物不适宜制成微囊
D.聚酰胺、硅橡胶是可生物降解的高分子囊材
E.将不同药物分别包囊后，可减少药物之间的配伍变化
『正确答案』CD
『答案解析』油类药物或挥发性药物适宜制成微囊，聚酰胺、硅橡胶是不可生物降解的高分子囊材。
X：微囊中药物释放机制包括
A.药物透过囊壁扩散
B.囊壁受胃肠道酶的消化降解，释放药物
C.溶出原理
D.渗透压驱动原理
E.囊壁破裂或溶解，释放药物
『正确答案』ABE
『答案解析』CD是缓控释制剂的释药原理，不是微囊释药机制。
A：微球具有靶向性和缓释性的特点，但载药量较小。下列药物不宜制成微球的是
A.阿霉素
B.亮丙瑞林
C.乙型肝炎疫苗
D.生长激素
E.二甲双胍
『正确答案』E
『答案解析』二甲双胍的最佳有效剂量是 2000 mg/d，相对来说药量偏大，微球载药量小，不能满足临床用药。
A.硝苯地平渗透泵片
B.利培酮口崩片
C.利巴韦林胶囊
D.注射用紫杉醇脂质体
E.水杨酸乳膏
1.属于靶向制剂的是
2.属于缓控制剂的是
3.属于口服速释制剂的是
『正确答案』DAB
『答案解析』硝苯地平渗透泵片为控释制剂，利培酮口崩片为口服速释制剂，利巴韦林胶囊为普通口服制剂，注射用紫杉醇脂质体为靶向制剂，水杨酸乳膏为普通外用制剂。

　　药物递送系统（DDS）小结
　　1.快速释放制剂：口服速释片剂（分散片、口崩片）、滴丸剂、吸入制剂、速释技术（包合技术、固体分散体）
　　2.缓释、控释制剂：特点、释药原理（溶散蚀渗离）、常用辅料（骨架材料亲水、水不溶、生物溶蚀，膜包衣材料、增稠剂）、分类（骨架片、膜控片、渗透泵片）、经皮贴剂剂型特点及基本结构
　　3.靶向制剂：特点、分类、脂质体、微球、微囊