第四节　消化系统疾病用药

　　抗溃疡药：组胺H₂受体阻断剂（替丁类）、质子泵抑制剂（拉唑类）；
　　解痉药：莨菪生物碱（阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、丁溴东莨菪碱）；
　　促胃肠动力药：甲氧氯普胺、多潘立酮。

一、抗溃疡药

　　2类：H₂受体拮抗剂和质子泵抑制剂。
　　1.组胺H₂受体阻断剂：基本结构
　
　　H₂受体拮抗剂都具有两个药效团：碱性的芳环结构和平面的极性基团。碱性的芳环与受体上谷氨酸残基阴离子结合，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。
　　临床上使用的组胺H₂受体拮抗剂主要有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁以及罗沙替丁。
　雷尼替丁：含呋喃核，氢键键合的极性药效团是二氨基硝基乙烯，为反式体，顺式体无活性。其代谢物为N-氧化、S-氧化和去甲基雷尼替丁。
　

　西咪替丁：由咪唑五元环、含硫醚的四原子链和末端取代胍构成。西咪替丁饱和水溶液呈弱碱性。有多种不同晶型，物理常数不同。从有机溶剂中可得A型晶，其生物利用度及疗效最佳。
　
　法莫替丁：用胍基取代的噻唑环取代了西咪替丁的咪唑环，氢键键合的极性药效团是N-氨基磺酰基脒，中间的含硫四原子链仍未改变。
　

　尼扎替丁：结构与雷尼替丁极其相似，仅把雷尼替丁的呋喃环换成了噻唑环，其侧链完全相同。为强效组胺H₂受体拮抗剂，生物利用度超过90%。
　
　罗沙替丁：用哌啶甲苯环代替了雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和西咪替丁结构中的五元碱性芳杂环。以含氧四原子链替代含硫四原子链、将其原脒（或胍）的结构改为酰胺。将罗沙替丁分子中的羟基进行乙酰化，得到前药罗沙替丁乙酸酯。
　

　2.质子泵抑制剂
　　质子泵抑制剂抗溃疡药物基本结构：
　
　　分子由吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环组成。主要代表药物有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑钠等。
　奥美拉唑：具弱碱性和弱酸性，稳定性差，需低温避光保存。具弱碱性的分子集中于强酸性的壁细胞泌酸小管口，分子发生重排、共价结合和解除结合等一系列的反应，称为奥美拉唑循环或前药循环，发挥作用。
　

　奥美拉唑的S和R两种光学异构体疗效一致。但药物代谢选择性却有所区别。（＋）- R-奥美拉唑的5位甲基被药物代谢酶CYP2C19羟基化而失活；（－）- S-异构体则主要被同工酶CYP3A4作用，体内清除率大大低于（＋）- R-异构体。
　埃索美拉唑：奥美拉唑的（－）- S-异构体，现已上市，埃索美拉唑在体内的代谢更慢，并且经体内循环更易重复生成，导致血药浓度更高，维持时间更长，其疗效和作用时间都优于奥美拉唑。
　埃索美拉唑盐：也可供药用，且稳定性有较大提高。钠盐通常制成注射剂，镁盐为口服制剂。
　
　兰索拉唑：结构与奥美拉唑相似，区别在苯并咪唑环上的苯环上无取代，而吡啶环上的4位上引入了三氟乙氧基。理化性质也与奥美拉唑相似，本品在酸性情况下不稳定，通常做成肠溶制剂，主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡等疾病。
　

　泮托拉唑：结构特征为苯并咪唑5位上二氟甲氧基。通常钠盐。在弱酸环境中比同类药物更稳定，被激活后仅与质子泵上活化部位的两个位点结合，从分子水平上体现出与质子泵结合的高度选择性。
　
　　泮托拉唑也具有两个手性异构体。在体内可发生右旋体向左旋体的单方向构型转化，转化率为28.1%。而且两对映体在药代动力学上存在立体选择性差异。
　雷贝拉唑钠：苯并咪唑类质子泵抑制剂，在兰索拉唑吡啶环的4位延长了侧链。
　

　汇总　抗溃疡药：H₂受体拮抗剂和质子泵抑制剂。
　　1.组胺H₂受体阻断剂：两个药效团，碱性的芳环结构和平面的极性基团。雷尼替丁（呋喃环）、西咪替丁（咪唑、硫醚四原子链和末端取代胍。A型晶生物利用度及疗效最佳）、法莫替丁（噻唑环）、尼扎替丁、罗沙替丁。
　　2.质子泵抑制剂：吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环。奥美拉唑、埃索美拉唑（奥美拉唑（-）- S-异构体，硫的手性，钠盐注射，镁盐口服）、其他拉唑类。

二、解痉药

　莨菪生物碱类解痉药，分子中含（S）-莨菪酸（托品酸）与莨菪醇（托品醇）成的酯。
　　托品醇部分有3个手性碳原子C1、C3和C5，结构对称而无旋光性，为内消旋体。托品醇有2种稳定构象：椅式和船式，二者平衡。由于船式能量稍高于椅式，通常写成椅式。
　
　莨菪生物碱类代表药物：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和丁溴东莨菪碱及后马托品。
　阿托品：外消旋的莨菪碱。天然的 （－）- S-托品酸与托品醇形成的酯，称为（－）-莨菪碱。托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，得到（－）-莨菪碱的外消旋体，即为阿托品，其抗胆碱活性主要来自 （－）- S-莨菪碱。
　

　东莨菪碱的醇部分（亦称东莨菪醇）在6，7位间比阿托品多一个β-取向的氧桥基团，这使得东莨菪碱的脂溶性增强，易进入中枢神经系统，是莨菪生物碱中中枢作用最强的药物。其酸结构部分为左旋托品酸，因此东莨菪碱具左旋性，遇稀碱液时易发生消旋化。
　
　山莨菪碱：山莨菪醇与托品酸结合的酯，天然品具左旋性称654-1，合成品为外消旋体称654-2，合成品的副作用略大。
　　山莨菪碱与莨菪碱的结构区别：醇部分为山莨菪醇，6位多了一个β-取向的羟基，这使得山莨菪碱分子的极性增强，难以透过血脑屏障，中枢作用很弱。
　

　丁溴东莨菪碱：东莨菪碱季铵化产物，季铵难进中枢，降低中枢神经系统作用，为外周抗胆碱药。
　后马托品：由托品醇与羟基苯乙酸成酯。本品比阿托品作用快而弱，持续时间短。
　

　汇总　莨菪生物碱类解痉药
　　（S）-莨菪酸（托品酸）与莨菪醇（托品醇）成的酯。
　　代表药物：阿托品（外消旋体）、东莨菪碱（含氧桥，脂溶性强，中枢作用最强）、山莨菪碱（天然品左旋称654-1，合成品外消旋体称654-2，含羟基，极性强，难透血脑屏障，中枢作用很弱）、丁溴东莨菪碱（季铵，难进中枢，外周抗胆碱药）、后马托品。
　东边氧桥易进脑，大山羟基难进脑，金戈铁马不进脑。

　三、促胃肠动力药
　胃动力药（促动力药）：促使胃肠内容物前移的药物，临床治疗胃肠道动力障碍疾病。
　　常用促动力药：
　多巴胺D₂受体拮抗剂：甲氧氯普胺
　外周性多巴胺D₂受体拮抗剂：多潘立酮
　通过乙酰胆碱起作用：伊托必利和莫沙必利
　甲氧氯普胺：苯甲酰胺类似物，结构与普鲁卡因胺类似，但无局部麻醉和抗心律失常作用。
　　本品系中枢和外周多巴胺D₂受体拮抗剂，促动力和止吐，是第一个用于临床的促动力药。
　本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡和倦怠。
　

　多潘立酮：较强的外周性多巴胺D₂受体拮抗剂，极性较大，不能透过血-脑屏障，故较少甲氧氯普胺的中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）。多潘立酮几乎全部在肝内代谢，经CYP3A4代谢生成N-去烃基化物；经CYP3A4、CYP1A2和CYP2E1代谢生成羟基化物。代谢物基本无活性。
　
　伊托必利：阻断多巴胺D2受体活性和抑制乙酰胆碱酯酶活性，中枢神经系统分布少，无致室性心律失常作用及其他严重药物不良反应和实验室异常，在相当于30倍西沙必利的剂量下不导致Q-T间期延长和室性心律失常。
　
　莫沙必利：新型胃动力药物，强效、选择性5-HT₄受体激动剂。结构优化克服了西沙必利的心脏副作用，无导致Q-T间期延长和室性心律失常作用。莫沙必利在肝脏中由CYP3A4酶代谢，主要代谢产物为脱4-氟苄基莫沙必利，具有5-HT3受体拮抗作用。
　

汇总　促胃肠动力药

　甲氧氯普胺：中枢和外周多巴胺D₂受体拮抗剂，第一个用于临床的促动力药。中枢神经系统副作用（锥体外系症状）。
　多潘立酮：外周性多巴胺D₂受体拮抗剂，极性较大，不能透过血-脑屏障，故较少中枢神经系统副作用（锥体外系症状）。
　伊托必利、莫沙必利。

　　【A型题】

1.西咪替丁结构中含有 A.呋喃环 B.噻唑环 C.噻吩环 D.咪唑环 E.吡啶环
	『正确答案』D 『答案解析』

2.以（－）- S-异构体上市的药物是 A.泮托拉唑 B.埃索美拉唑 C.雷贝拉唑 D.奥美拉唑 E.兰索拉唑
	『正确答案』B 『答案解析』