第五节　调节血脂药

　概述
　血脂异常俗称高脂血症：总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、三酰甘油（TG）。
　调血脂药的分类
　　羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）：主要作用于胆固醇（TC） 。
　　贝丁酸类（贝特类）：主要作用于三酰甘油（TG）。
　　烟酸类：主要提高高密度脂蛋白（HDL）
　　胆固醇吸收抑制剂：减少肠道对TC的吸收。

　第一亚类　羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）
　主要药物
　洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。
　

　一、药理作用与临床评价
　　（一）作用特点
　1.调血脂机制：具有明显调血脂作用，在治疗剂量下，他汀类降低LDL-C（低密度脂蛋白）的作用最强。其作用机制是竞争性的抑制HMG-CoA还原酶（羟甲基戊二酰辅酶A还原酶），阻止肝脏中胆固醇（TC）合成，是高胆固醇血症的首选药。该类药也降低三酰甘油（TG）水平和轻度升高高密度脂蛋白（HDL-ch）。
　2.非调血脂作用：①对抗应激。②减少心血管内皮过氧化。③稳定或缩小动脉粥样硬化的脂质斑块。④减少脑卒中和心血管事件。⑤抑制血小板聚集。⑥降低血清胰岛素，改善胰岛素抵抗。
　
　3.临床特点：
　（1）主要用于降低TC。
　（2）尚可用于动脉粥样硬化、脑卒中的预防。

　　（二）典型不良反应
　肌毒性：肌痛、肌病、横纹肌溶解症；
　肝毒性：肝脏氨基转移酶AST及ALT升高。
　　胰腺炎、史蒂文斯-约翰综合征、多形性红斑。
　
　　（三）禁忌证
　　（1）胆汁郁积和活动性肝病、肝脏氨基转移酶AST及ALT持续升高者。
　　（2）妊娠期。
　

　　（四）药物相互作用
　1.与红霉素类、酮康唑、环孢素抑制他汀类药的代谢，使血药浓度升高，肌毒性风险增加。
　　2.与烟酸、吉非贝齐或贝特类合用，可使横纹肌溶解和急性肾衰竭的发生率增加。
　

　二、用药监护
　（一）严格遴选适应证，四类人群：
　　（1）确诊动脉粥样硬化性心血管病患者。
　　（2）原发性LDL-ch≥4.9mmol/L。
　　（3）40～75岁、LDL-ch1.8～4.9mmol/L的糖尿病患者。
　　（4）10年动脉粥样硬化性心血管病风险≥7.5%者。
　　（二）定期监测血脂和安全指标
　　肌：肌磷酸激酶（CK）大于正常值10倍以上，停药。
　　肝：（AST及ALT）大于正常值3倍以上，停药。

　（三）联合用药时宜慎重
　阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀单药使用肌溶解症相似且较低。与贝丁酸合用危险性增加。
　（四）掌握适宜的服药时间
　　提倡晚间服用，肝脏合成脂肪峰期多在夜间。阿托伐他汀半衰期长，可以在一日任何时间给药。
　（五）注意肝酶代谢的差异
　　洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀被肝细胞CYP3A4代谢；与有CYP3A4诱导或抑制作用的药物（氯吡格雷）合用时要注意调整剂量，减少他汀不良反应的发生。而普伐他汀因为不经肝细胞CYP3A4代谢，所以不受此影响。

　三、主要药品
　1.阿托伐他汀：用于高胆固醇血症，冠心病和脑卒中的防治。
　半衰期长，可在一日内任何时间给药。
　2.氟伐他汀：用于原发性高胆固醇血症、原发性混合型血脂异常，18岁以下不推荐使用。
　3.瑞舒伐他汀：混合型血脂异常、原发性高胆固醇血症，纯合子家族性高胆固醇血症。
　

　第二亚类　贝丁酸类药
　吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特。
　
　一、药理作用与临床评价
　　（一）作用特点
　降低TG首选。而对TC仅降低6～15%,并升高HDL-ch。
　临床主要用于：①高TG血症；②高TG高为主的混合型高脂血症。
　

　　（二）典型不良反应
　　1.主要：胃肠道反应。
　　2.肌痛、肌病。
　　3.肝脏氨基转移酶AST及ALT升高。
　　4.胆石症、胆囊炎。
　　5.史蒂文斯-约翰综合征、多形性红斑、大疱型表皮坏死松解症。
　　（三）禁忌证
　　（1）严重肝、肾功能不全。
　　（2）胆石症及有胆囊疾病史者（可引起胆结石）。
　　（3）妊娠及哺乳期。
　

　　（四）药物相互作用
　　1.增强香豆素类抗凝血药的疗效，合用时应减少抗凝血药剂量。
　　2.与他汀类、烟酸以及其他同类药合用，可增加横纹肌溶解症危险。尤其禁止吉非贝齐联合他汀治疗。
　　5.经肾排泄，与免疫抑制剂（环孢素）等具肾毒性的药物合用时，可致肾功能不全。

　二、用药监护
　（一）监测用药的安全性
　　监测：肝脏氨基转移酶AST及ALT；CK。
　（二）高三酰甘油血症的治疗原则
　　（1）TG>1.70mmol/L，改善生活方式是基石。
　　（2）2～3个月后，若TG≥2.26mmol/L→启动药物治疗。
　　（3）LDL-ch未达标者，首选他汀类；已达标者，低HDL-ch成为次级治疗目标，首选贝丁酸类药、烟酸或不饱和脂肪酸。
　　（4）伴糖尿病者，非诺贝特单药，或联合他汀。
　　（5）需要联合时，首选非诺贝特。

　第三亚类　烟酸类
　烟酸、阿昔莫司
　　属于B族维生素。当用量超过作为维生素作用的剂量时，降脂。
　

　一、药理作用与临床评价
　　（一）作用特点
　　广谱调脂药，①增加极低密度脂蛋白（VLDL-ch）的清除率，降三酰甘油（TG）。
　　②抑制肝内合成含载脂蛋白B的脂蛋白，升高HDL-ch最强！
　　临床特点：
　　（1）高脂血症（除I型外）。
　　（2）烟酸缺乏症的糙皮病。
　　（3）接受肠道外营养，或因营养不良引起的体重骤减，妊娠期、哺乳期的妇女以及长期服用异烟肼者的烟酸缺乏。
　　（二）典型不良反应
　　1.强烈的扩张血管：发热、瘙痒、皮肤干燥、面部潮红、外周水肿；
　　2.少见肌毒性：肌痛、肌病；
　　3.心血管毒性：心动过速、心房颤动、心悸、体位性低血压。
　　4.大剂量肝毒性：AST及ALT升高。

　　（三）禁忌证
　　严重肝功能损害、活动性消化性溃疡、动脉出血、儿童。
　
　　（四）药物相互作用
　　（1）与抗高血压药合用→体位性低血压。
　　（2）与他汀类药合用→横纹肌溶解危险。
　　（3）与异烟肼合用→烟酸缺乏。
　

　二、用药监护
　（一）控制烟酸所致的皮肤反应
　　1.强烈的扩张血管作用，瘙痒、皮肤干燥、面部潮红。缓解，应用小剂量缓释制剂，或服药前30min合用阿司匹林，或每日服用一次布洛芬。
　　2.与他汀类药合用，监测肝功能和肌磷酸激酶。
　　3.监控肝功能和血糖。
　（二）监测血尿酸水平，严重痛风者禁用。 　

　第四亚类　胆固醇吸收抑制剂
　依折麦布

　一、药理作用与临床评价
　　（一）作用特点
　　1.作用特点：选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白（NPC1L1）活性，通过肠肝循环持续作用于小肠上皮靶点，减少肠道内胆固醇吸收。
　2.临床应用：原发性高胆固醇血症。
　3.作用优点
　　（1）不抑制胆固醇在肝脏中的合成（如他汀类）；
　　（2）不影响胆汁酸分泌（如胆汁酸螯合药）、脂溶性维生素及其他固醇类物质吸收；
　　（3）很少与其他药相互影响，良好的安全性和耐受性。
　　（二）典型不良反应
　常见：呕吐、吞咽困难、腹痛、腹泻、腹胀、便秘、肝脏氨基转移酶AST及ALT升高；
　少见：肝炎、肌痛、肌病、关节痛、肌磷酸激酶升高；
　罕见：横纹肌溶解症。

　　小结☆