第九节　调节骨代谢与形成药

　　骨质疏松的分类
　1.原发性骨质疏松症：包括绝经期后骨质疏松症，老年性骨质疏松症。
　2.继发性骨质疏松症：有某些疾病或者药物引起。
　3.特发性骨质疏松症：多见于青少年和成人，多伴有家族史。
　
　　防治骨质疏松症药
　（1）抑制骨吸收、促进骨形成：钙剂、维生素D（骨化三醇、阿法骨化醇）。
　（2）抑制骨吸收：双膦酸盐类，依普黄酮，雷洛昔芬，降钙素，替勃龙，雌激素类。
　（3）刺激骨形成：氟制剂（氟化钠等），甲状旁腺激素，生长激素，骨生长因子等。

　第一亚类　钙剂和维生素D及其活性代谢物
　（一）作用特点
　1.骨化三醇：即1，25－（OH）₂－D₃，是维生素D₃的代谢物，是钙在肠道中被主动吸收的调节剂，通过与肠壁细胞内的胞浆受体结合，促进细胞大量合成钙结合蛋白，从而促进肠细胞的钙转运，使肠钙吸收入血，提高血钙浓度。具有纠正低血钙缓解肌肉骨骼疼痛的作用。
　
　2.阿法骨化醇：
　（1）增加小肠和肾小管对钙的重吸收，抑制甲状旁腺增生抑制骨的吸收。
　（2）调节肌肉钙的代谢，促进肌细胞的分化，增强肌力，减少跌倒倾向。
　

　（二）不良反应
　　1.钙剂：主要为胃肠道反应及出现高血钙。
　　2.维生素D₃：软弱，肌肉无力，血肌酐升高，失眠，头痛等。
　（三）禁忌证
　1.钙剂
　　（1）高钙血症及高钙尿症者；患有含钙肾结石者。
　　（2）结节病患者（可加重高钙血症）；有肾功能不全的低钙血症患者。
　　（3）服用洋地黄类药物期间。
　2.骨化三醇和阿法骨化醇
　　（1）高钙血症有关疾病。
　　（2）有维生素D中毒迹象者。
　　（3）妊娠期。

　（四）药物的相互作用
　　（1）与维生素D、避孕药、雌激素合用能增加钙的吸收。
　　（2）碳酸钙使苯妥英钠及四环素的吸收均减低。钙剂与肾上腺皮质激素、异烟肼、四环素或含铝的抗酸剂合用，会减少钙的吸收。
　　（3）与噻嗪类利尿剂合用，易发生高血钙。
　

　二、用药监护
　（一）选择正确的补钙方法
　　（1）钙剂＋维生素D₃，为骨质疏松的基础方案。
　　（2）补钙应选用含钙高、溶解吸收好，生物利用度高的药。
　　（3）钙吸收随着钙的摄入量增加而增加，但达到某一阈值后，摄入量增加，钙的吸收并不同步增加。
　　（4）食物中尤其是蔬菜和水果含有草酸和磷酸盐，可与钙形成不溶性的钙盐，抑制钙的吸收。
　　（5）清晨和睡前各服用一次为佳，错开与食物服用，最好是餐后1h服用。

　（二）补钙宜同期应用降钙素
　（三）严格控制维生素D₃的剂量
　

　三、主要药品

　第二亚类　双膦酸盐类
　依替膦酸二钠、氯屈膦酸二钠、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠。

　一、药理作用与临床评价
　　（一）作用特点：是骨吸收抑制剂。与羟磷灰石有高度亲和力，抑制晶体的聚集和溶解，抑制破骨细胞活性。
　抗骨吸收的机制：
　1.直接改变破骨细胞的形态，抑制其功能；
　2.与骨基质理化结合，干扰骨骼的吸收；
　3.抑制骨细胞介质因子。
　1.依替膦酸二钠
　　小剂量抑制骨吸收，增加骨密度。
　　大剂量抑制骨形成。
　2.帕米膦酸二钠：作用更为持久，抑制新骨形成的作用极低，适用于恶性肿瘤患者骨转移疼痛。
　4.阿仑膦酸钠：与羟磷灰石有高度亲和力，抑制晶体的聚集和溶解，抑制破骨细胞活性。较依替膦酸二钠强1000倍，且没有骨矿化抑制作用。对绝经期妇女骨质疏松效果较好，预防髋部和脊柱骨折。

　　（二）典型不良反应
　　十分常见腹痛、腹泻、便秘、消化不良，食管炎，有症状的胃食管反流病。
　　（三）禁忌证
　　1.中重度肾衰竭者；骨软化症患者。
　　2.妊娠、哺乳期及儿童。
　　3.口服制剂禁用于存在食管排空延迟的食管异常，如食管弛缓不能，食管狭窄者和不能站立或坐直至少30分钟者。
　　4.低钙血症者。

　二、用药监护
　（一）监护给药方法
　　（1）主要不良反应为食管炎，应于早晨空腹给药，用足量水送服，保持坐位或立位，长期卧床者不能服用。服后30min内不宜进食和卧床，不宜喝牛奶、咖啡、茶、矿泉水、果汁和含钙的饮料。
　　（2）最好用静脉方式给药。
　（二）注意规避不良反应
　　（1）注射用阿仑膦酸钠可致“类流感样”反应，表现为高热、肌肉酸痛。
　　（2）注射大剂量双膦酸盐时，由于高浓度快速注入，在血液中可能与钙螯合形成复合物，导致肾衰竭。
　

　第三亚类　降钙素
　一、药理作用与临床评价
　　（一）作用特点
　　（1）直接抑制破骨细胞活性，抑制骨盐溶解，降低血钙。
　　（2）抑制肾小管对钙和磷的重吸收，使尿中钙磷排泄增加。
　　（3）抑制肠道转运钙。
　　（4）明显镇痛，肿瘤骨转移、骨质疏松所致骨痛。
　（二）典型不良反应
　　面部及手部潮红。
　（三）药物相互作用
　1.与含铝、镁、铁合用，维生素D影响降钙素的疗效。
　2.与氨基糖苷类及双膦酸盐出现严重低血钙。
　

　二、用药监护
　（一）应用前应作皮试
　（二）注意规避不良反应
　骨质疏松者宜同时补钙，降钙素可以诱发哮喘。
　

　第四亚类　雌激素受体调节剂
　雷洛昔芬，依普黄酮

　一、药理作用与临床评价
　　（一）作用特点
　雷洛昔芬选择性雌激素受体调节剂（激动或拮抗），激动骨骼和部分胆固醇代谢（降低总胆固醇和低密度脂蛋白）；拮抗下丘脑、子宫和乳腺组织。用于预防绝经后妇女的骨质疏松症。
　　（二）典型不良反应
　　外周水肿、潮热、出汗、下肢痛性痉挛。

　二、用药监护
　　（1）可能增加静脉血栓栓塞事件的危险性。
　　（2）绝经超过2年以上方可应用。不引起子宫内膜增生。治疗期间的任何子宫出血都应及时作妇科检查。