第二十一章　治疗充血性心力衰竭药

第一节　充血性心力衰竭的病理生理学及治疗充血性心力衰竭药物的分类

充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）或称慢性心功能不全（chronic cardiac insufficiency），是指在适度的静脉回心血量下，心排出量的绝对或相对减少，不能满足机体组织需要的一种病理生理状态。

一、心衰病理发展机制

图21－1　心衰病理发展机制

心衰时神经体液的变化：

（1）交感神经过度兴奋。

（2）肾素－血管紧张素－醛固酮过度兴奋。

（3）内皮素升高，ET受体增加，精氨酸加压素（AVP）引起收缩血管，血管心脏重构。

（4）NO增加，但NO/ET下降。

（5）心钠素（ANP）增多（不能抵消收缩血管物质的作用）。

（6）前列腺素PGI2、PGE等减少，TXA2等增多。

（7）免疫炎症细胞及其细胞因子在心衰及心肌缺血的发病机理中起着重要作用。心衰时肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）异常增多。TNFa能明显抑制心肌细胞的收缩与舒张参与破坏心肌细胞。TNFa也是引起心肌增生肥厚、心肌纤维化、瘢痕形成等心室重塑的重要因子。

二、治疗心力衰竭药物的分类

（1）作用于肾素－血管紧张素－醛固酮系统的药物　血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂。

（2）利尿药　氢氯噻嗪等。

（3）β受体阻断剂等。

（4）正性肌力药物　强心苷。

（5）其他

①钙通道阻滞药：氨氯地平。

②血管扩张药等：硝酸甘油、肼屈嗪、硝普钠、哌唑嗪。

第二节　肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）抑制药

血管紧张素－Ⅰ转化酶抑制药（angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI）：卡托普利（captopril），依那普利（enalapril），培哚普利（perindopril）。

血管紧张素－Ⅱ受体阻断药（angiotensin－Ⅱ rrceptor blockers, ARB）：氯沙坦（losartan），伊贝沙坦（irbesartan），缬沙坦（valsartan）。

图21－2　作用于RAAS的药物

【ACEI的药理作用】

（1）阻断ACE，使Ang－Ⅱ下降。

（2）减少缓激肽的降解，升高缓激肽。

（3）降低交感神经的兴奋性，降低NE、Ad。

（4）可以舒张血管，降低总外周阻力，不伴有心率加快，减轻心脏负担。慢性机械性牵拉是一种强有力的基因表达的激活因素，血压、肺动脉压减低可减轻心脏负荷，有助于消除诱发心肌肥厚和重构的劣性刺激。

（5）改善心脏功能　扩张冠脉血管，增加冠脉供血．心率减慢，减低心肌耗氧量，抗心肌缺血，改善心脏功能。心输出量增加30％，脑、肾等血流量增加。ACEI改善心衰病人的运动耐力，提高生活质量。

（6）抑制心脏、血管肥厚重构，抑制心衰病程，死亡率降低。

（7）减少并发症（心脑肾）、减少醛固酮的产生，利尿，缓解水肿，长期应用对脂质和糖类代谢无不良影响，提高生存率（10％～30％），是目前治疗心衰的首选药物。

【心衰治疗适应证】

（1）所有左心室收缩功能不全（左室射血分数＜45％）的患者均应该使用ACEI，除非有禁忌证或不能耐受。

（2）早期使用　早期应用可预防和延缓发生心力衰竭。无症状的左室收缩功能不全患者亦应使用。

（3）长期治疗　只有长期治疗才可能降低病死率。

但应注意ACE抑制剂潜在的副作用，如肾功能恶化、高钾血症等。

以下情况禁用ACE抑制剂：

（1）血钾浓度大于5.5mmol/L。

（2）无尿性肾衰竭，或血清肌酐大于220μmol/L。

（3）严重的主动脉瓣狭窄，双侧肾动脉狭窄。

（4）对ACE抑制剂曾有致命性过敏的患者，如血管神经性水肿。

（5）妊娠妇女。

（一）血管紧张素－Ⅱ受体阻断药（angiotensin receptor blckers, ARBs）

氯沙坦（losartan），缬沙坦（valsartan），坎替沙坦（candesartan），依贝沙坦（irbesertan）

ARB具有与ACEI同样的降压效果但无干咳等不良反应，一般作为ACEI的替换药物。

【药理作用】

血管紧张素－Ⅱ受体阻断药与ACEI有相似的药理作用，抑制Ang－Ⅱ对AT1受体的作用。但血管紧张素－Ⅱ受体阻断药有一些特点：

（1）不增加缓激肽，较少引起咳嗽、血管神经性水肿等不良反应。可用于ACEI治疗不能耐受者。

（2）对AT₁阻断更完全，避免Ang－Ⅱ“逃逸”现象，可用于ACEI治疗无效者或耐药者。

（3）反射性升高肾素和Ang－Ⅱ，促进AT₂受体潜在的对抗AT₁的作用。

（4）ACE抑制剂主要作用于出球小动脉，因而降低肾小球滤过率（GFR）的作用比较明显，而ARBs可均衡地扩张入球小动脉和出球小动脉，对GFR的影响比较轻微。肾功能不全患者服用ARBs发生高钾血症者比ACEI轻微。

目前认为，ARB与ACEI治疗心衰两者无明显区别，不宜以ARB取代ACE抑制剂用于心衰治疗。未应用过ACE抑制剂和能耐受ACE抑制剂的心衰病人，仍以ACE抑制剂为首选。

（二）醛固酮拮抗剂

螺内酯（spironolactone），依普利酮（inspra, eplerenone）

醛固酮拮抗剂螺内酯是继血管紧张素转换酶抑制（ACEI）和β受体阻滞剂（BRB）后，第三个能降低CHF病人死亡率的药物。

醛固酮（aldosterone）的作用有：①引起水钠潴留，低镁低钾。②促使心肌血管平滑肌纤维增生，导致心脏舒张和收缩功能恶化。③有致心律失常和促心肌缺血作用，阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，使细胞外儿茶酚胺增多。④致炎作用，促进氧自由基的产生，促进脂肪细胞分泌炎症因子（瘦素），糖皮质激素的作用相反。

醛固酮拮抗剂可以拮抗醛固酮的上述作用，可以改善心力衰竭患者的血流动力学和临床症状，防治心肌肥大与重构。在已经使用ACEI、利尿剂、β受体阻滞剂和地高辛的基础上，螺内酯可使CHF的总死亡率下降30％。

新的选择性醛固酮拮抗剂依普利酮（inspra, eplerenone），其优点是无抗性激素作用。

第三节　利尿药

一、利尿剂治疗心衰的机理

（1）减轻心脏的前负荷　排出潴留的钠和水，减少血容量和回心血量，降低心室舒张末期容积和压力，降低肺循环压力。减轻全身水肿和肺水肿。

（2）减轻心脏后负荷　增加Na⁺的排出，使血管壁中的Na⁺减少，Na⁺－Ca²⁺交换随之减少，从而使血管平滑肌细胞中的Ca²⁺浓度降低，使血管的弹性改善和收缩程度降低，增加心输出量，改善心衰的症状和体征。

二、利尿剂在心力衰竭治疗中起关键作用

（1）缓解心衰症状——水肿。

（2）充分控制体液潴留，为其他药物治疗创造条件，体液未得到控制时不能用β受体拮抗药，转换酶抑制剂也不能发挥作用。

【临床应用】

（1）中效利尿药氢氯噻嗪、吲达帕胺、美托拉宗（小剂量）控制疗程，以减轻电解质平衡率乱和RAS反馈性刺激。可治疗轻度慢性心衰。

（2）高效利尿剂呋塞米、托拉塞米等　治疗中度和重度或急性心衰。其中托拉塞米可降低死亡率（抗Ang－Ⅱ和醛固酮作用），不易引起低血钾。

（3）低效利尿剂（保钾利尿剂）与前两类合用。

【不良反应】

（1）电解质丢失　长期大剂量应用利尿药，易致低血钠和低血钾等，可诱发心律失常。

（2）神经内分泌激活　血容量减少可引起心输出量减少，可反馈刺激RAS和增强交感活性，加剧心衰病情。联合应用ACEI及β－受体阻断剂，有助于抵消其反馈性刺激。

（3）大剂量利尿剂可能引起低血压和氮质血症。升高血脂、血糖、尿酸等，有加重代谢病的危险。

第四节　β受体拮抗药

美托洛尔（metoprolol），比索洛尔（bisoprolol），卡维地洛（carvedilol），拉贝洛尔（labetalol）

20世纪90年代，β受体拮抗药（β－Adrenergic Receptor Antagonists）从心衰治疗的“禁忌”转为常规治疗，使各种心衰死亡率下降约30％，是200年前洋地黄叶应用以来治疗心血管病的最伟大的突破。

交感神经在心衰发展中的关键地位：

（1）交感神经对心脏的过度兴奋，心率加快，耗氧增加，引起心脏代谢障碍和毒性作用，诱发心肌细胞凋亡和心脏重构。

（2）交感神经激活肾素－血管紧张素－醛固酮系统和细胞因子，引起心脏重构。

（3）β受体被过度磷酸化，脱偶联，数量减少，下调。细胞内蛋白磷酸化，导致离子转运障碍，引起心肌收缩障碍和心律失常。

【β受体拮抗药的药理作用】

（1）阻断交感神经过度兴奋和内分泌因子的过度激活对心脏的毒性，心率减慢，耗氧量减低，改善心肌代谢，减少自由基的产生，减少心肌损害。长期应用，使心脏β受体上调，恢复心肌中NE的储备。

（2）降低RAAS的兴奋性，减少ET，降低TNFa、IL－6等细胞因子，恢复处于抑制状态的免疫功能。

（3）改善心脏收缩功能，松弛心肌，抑制心脏重构，改善心肌的顺应性，恢复心室的有效充盈。

（4）抗心律失常和抗心肌缺血，改善心肌的电生理状态，减少恶性心律失常的发生，减低死亡率。

【β受体阻断药治疗心衰的适应证】

（1）心衰患者病情稳定，除非有禁忌证或不能耐受，均需应用β受体阻滞剂。

（2）以轻度心衰、年龄较轻、心率较快者交感神经兴奋性较高，RAAS、ET等升高明显者效果较好，以扩张性心肌病疗效为最好。

（3）急性心衰或慢性心衰中NYHA心功能IV级病情不稳定患者，一般不用β受体阻滞剂。

（4）不同的β受体阻滞剂治疗心力衰竭效果不完全相同。拟交感内在活性强的扎莫特罗会增加死亡率，不宜使用。选择性β₁受体阻滞剂和有反向激动作用的美托洛尔、比索洛尔疗效较好，可降低死亡率。

卡维地洛（carvedilol）

（1）兼有β₁、β₂和α₁受体阻滞作用，具有β阻断的治疗作用，还可扩张血管。

（2）强大独特的抗氧化作用，减少自由基的产生，抑制心脏重构。

（3）反向激动作用小于美托洛尔、比索洛尔，对心脏的负性肌力作用小，对心率影响小，对褪黑素抑制轻，不上调β₁受体。

（4）防止ACEI应用后的逃逸现象，加强ACEI的作用。具有较好的抗心衰疗效，不良反应较小，病人易耐受。

【用法】

（1）小剂量开始。用治疗高血压、心绞痛剂量的1/10～1/20开始，每周增加1倍。6～8周达靶剂量。可用到耐受量。

（2）不单独使用。在其他药物（利尿药、ACEI、地高辛）使用的基础上合用。

（3）长期使用。心功能的改善与使用时间成正比。维持治疗2～3个月后才能显示疗效，症状改善，减低死亡率。撤药后心衰加重，故需终身给药。

第五节　正性肌力药　强心苷类

地高辛（digoxin），洋地黄毒苷（digitoxin），毛花苷C（lanatoside C），毒毛花苷K（strophanthin K）

图21－3　强心苷的结构

一、对心脏的选择作用

1．正性肌力作用（positive inotropic action）

左室内压最大上升速度dp/dt_max增大，心肌最大缩短速度V_max加快。

（1）正性肌力作用的特点

图21－4　强心苷的强心机制

①心肌收缩敏捷，舒张期相对延长。

②加强心肌收缩力的同时，耗氧量并不增加。

③增加心衰病人的心排出量。

（2）降低心肌耗氧量：心肌张力大小是决定耗氧量的主要因素之一。心肌张力可以分为两个方面：

①舒张期耗氧量主要决定于心脏容积。衰竭的心脏，心腔扩大，室壁张力增加，使耗氧量增加。强心苷可通过正性肌力作用，使心腔缩小，室肌张力降低，耗氧相应减少。

②收缩期心肌张力取决于外周阻力，强心苷降低心衰病人外周阻力和强心作用，使收缩期张力下降，收缩期缩短，降低耗氧量。

③提高收缩效率在离体心脏实验中，在前后负荷与心率相同，产生同样正性肌力的情况下，强心苷所消耗的氧明显少于肾上腺素和磷酸二酯酶抑制剂。

④心率减慢及心室收缩期缩短等，使耗氧量减少。这与肾上腺素类药物不同。

（3）增加心衰病人的心输出量。强心苷不能加强正常人的心输出量，因为强心苷可以收缩外周血管，提高血管阻力，抵消了强心作用。但心衰病人交感神经兴奋，血管阻力增加。强心苷在加强心衰病人心肌收缩力的同时，还能降低交感神经兴奋性，降低外周血管阻力，因此强心苷能增加心衰病人的心输出量。

2．负性频率作用（negative chronotropic action）

减慢心率机制：

（1）继发于正性肌力作用。

（2）增加心肌对迷走神经的敏感性——用阿托品可以取消。心率减慢有助于减少耗氧量，延长舒张期，促进静脉回流，并改善冠脉灌注与供氧。

3．对传导组织的影响

强心苷能减慢传导，其机制为：

（1）继发于正性肌力作用，反射性降低交感神经兴奋性。

（2）兴奋迷走神经而减慢房室结Ca²⁺内流。

（3）大剂量强心苷可导致细胞内失钾，升高钙离子浓度，降低动作电位除极幅度，减慢房室和浦氏纤维的传导速度，APD、ERP缩短，异位自律性升高，容易导致心律失常。

图21－5　强心苷对心脏的作用

4．心电图表现

T波低平或倒置，S－T段呈鱼钩状，是用了强心苷的表现特征（平台期缩短）。

P－P间期延长：心率减慢。

P－R间期延长：房室传导减慢。

Q－T间期缩短：心室复极化缩短（APD缩短）。

图21－6　强心苷类引起的ST－T改变示意图

总之，强心的同时可提高心脏的工作效率，降低心脏耗氧量。但缺点是不能改善舒张功能，易引起心律失常。

二、对神经系统的作用

1．增强迷走神经的活性

心力衰竭时压力感受器钝化（超级化），强心苷使压力感受器敏化，兴奋迷走中枢，使心率减慢。抑制钠钾泵，膜电位与阈电位的距离减少，兴奋性增加。治疗剂量兴奋迷走神经，大剂量时也兴奋交感神经。

2．治疗量

抑制交感神经活性（正性肌力作用所继发）。

3．大剂量（中毒量）

兴奋交感神经中枢。

三、利尿作用

强心苷能抑制肾小管细胞Na⁺－K⁺－ATP酶，产生直接利尿作用。

强心苷增加心排出量和肾血流量，产生间接利尿作用。但强心苷的利尿作用较弱。

【体内过程】

表21－1　几种常用强心苷体内过程比较

【临床应用】

1．治疗慢性心功能不全

（1）强心苷增强心肌收缩性，使心输出量增加，从而能解除动脉系统的缺血现象。

（2）促使心排空完全，回心血量增加，改善静脉系统淤血现象，心衰各种复杂症状可逐步弱轻式消失。

（3）强心苷纠正交感神经过度激活，有助于纠正神经激素过度激活，提高生存率。

强心苷对不同原因引起的充血性心力衰竭的疗效有差异：

（1）对瓣膜病、先天性心脏病、高血压所致的心力衰竭疗效良好。

（2）对继发心肌能量代谢有障碍心力衰竭（甲亢、严重贫血及维生素B₁缺乏症），疗效较差。

（3）对肺心病，严重心肌损害或心肌炎，心肌缺氧，能量产生障碍，血中儿茶酚胺增多，细胞内钾减少，强心苷疗效差，易中毒（心梗时慎用）。

（4）对心肌外机械因素所致的心力衰竭，如严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎等，强心苷疗效很差或无效。

2．抗心律失常

（1）心房纤颤　400～600次/min。房颤会降低心脏功能（15％～35％），诱发心室心律失常（室颤），增加死亡率。

（2）心房扑动　250～300次/min。

（3）阵发性室上性心动过速　特别是伴有心衰的患者。

强心苷能兴奋迷走神经，对房室结构的直接作用增加隐匿性传导，使过多的纤颤冲动不致传入心室，从而减慢心室频率。

但不能治疗室性心律失常，因可致心室纤颤，故室性心律失常者禁用强心苷。

【不良反应】

1．胃肠道反应

厌食、恶心、呕吐、腹泻等。

2．中枢神经系统反应

头痛、黄视、绿视及视力减退等症状。视觉障碍属中毒先兆，是停药指征之一。

3．心脏反应

（1）快速型心律失常。室性早搏出现较早而常见，是停药的指征之一。如果中毒继续，还可以出现心动过速、室颤等。

图21－7　强心苷中毒引起的室颤

（2）房室传导阻滞。

（3）窦性心动过缓。心率低于60次/min为中毒先兆，是停药指征之一。

影响心肌对强心苷敏感性的因素：心肌缺血、缺氧、肾功能不全可诱导强心苷中毒。低血钾、低血镁、高血钙、血液pH降低也可诱导或加强强心苷中毒。奎尼丁、排钾利尿药、维拉帕米、拟肾上腺素药可以增加强心苷的毒性。

图21－8　地高辛血药浓度与作用之间的关系

【强心苷中毒的治疗】

1．快速型心律失常

停药、静滴氯化钾。首选苯妥英钠：苯妥英钠促使强心苷与Na⁺－K⁺－ATP酶解离，阻钠内流，降低普肯耶纤维的自律性。

室性心动过速及心室颤动，也可以用利多卡因。

极严重的地高辛中毒可用地高辛抗体。

2．缓慢型心律失常

窦性心动过缓和房室传导阻滞：可用阿托品治疗。

【给药方法】

全效量法：先给负荷量，然后给维持量，这成为“速给法”。但容易中毒。

每日维持量法：直接用维持量给药，经过4～5个半衰期后达到有效的稳态浓度，称为“缓给法”，既能取得疗效，又不易引起中毒。但疗效稍慢。现在一般多采取“每日维持量法”。

第六节　扩血管药

扩血管药（vasodilators）通过扩张外围血管发挥其治疗作用。①扩张静脉，使血液汇集在外周，减少回心血量，降低肺楔压和左心室充盈压，改善心脏前负荷。②扩张小动脉，使外周血管阻力下降，减少左心室射血阻抗，降低心脏后负荷。由于降低了心脏前、后负荷，导致室壁张力和心肌耗氧量下降，因而使心衰时静脉系淤血和动脉供血不足所产生的症状得以减轻。

表21－2　常用血管扩张药的特点和应用

扩血管药主要通过降低心脏收缩的前后负荷，增加心输出量，能短期改善血流动力学指征。但未能展示其长期持续的临床疗效，久用后易产生耐受性，还可兴奋交感和激活RAS等，加剧基本生理功能紊乱。剂量偏大时，此种反应尤为明显。

钙通道阻滞药（calcium channel blockers）

氨氯地平（amlodipine）

作用出现较慢，作用维持时间较长，在治疗CHF时不伴有损害性神经激素方面的作用，是唯一可以用于心衰的钙拮抗剂。

第七节　其他抗CHF药物

非苷类正性肌力作用药（positive inotropic drugs of nonglycosides）

1．选择性β₁激动剂

多巴酚丁胺（dobutamine）、扎莫特罗（xamoterol）——β₁部分激动剂

异布帕明（ibopamine），普瑞特罗（prenatereol）

2．磷酸二酯酶抑制药（Phosphodiesterase－Ⅲ Inhibitor）。

图21－9　β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂的作用机制

Ⅲ型磷酸二酯酶抑制剂　米力农（milrinone），维司力农（vesnarinone），强效血管扩张剂和兼抗血小板活性，治疗心衰。

Ⅳ型磷酸二酯酶抑制剂　cilomilast、roflumilast，新型抗炎药物，可抑制免疫和炎症细胞，用于哮喘及皮肤炎症。

Ⅴ型磷酸二酯酶抑制剂　西地那非（sidenafil），使胞内cGMP升高，治疗阳痿药。

选择性β₁激动剂和磷酸二酯酶抑制药在加强心肌收缩力、加快心率方面的作用较弱，同时扩张血管，能在短时间内改善血液动力学指征。但疗效不持久，已产生快速耐药。远期疗效差，不能改善病人的心功能和生活质量。同时，心律失常发生率高，死亡率高。目前仍然常用于急性心衰或慢性心衰急性发作。不主张用于治疗慢性心衰。

钙增敏剂：左西孟旦（levosimendan）

增强心肌收缩力：选择性与心肌肌钙蛋白C的N－末端结合，增强心脏肌钙蛋白C对钙离子的敏感性，增强心肌收缩力，而无需提高细胞内的钙浓度，不会造成心肌氧耗的增加。左西孟旦诱导肌钙蛋白C－Ca²⁺复合物稳定作用依赖于心肌收缩期肌浆Ca²⁺浓度的升高，在舒张期则没有相应的肌浆Ca²⁺浓度变化，因而不会妨碍心肌舒张。

左西孟旦能开放钾通道，扩血管，改善冠脉血流，不增加心率。能有效缓解症状，改善预后。用于急性心衰效果较好，也可用于慢性心衰急性发作的抢救。

用于依赖强心药的Ⅳ级心衰病人，可有效地取代静脉强心剂治疗。短期效果较好，可降低死亡率。长期疗效还需要评价。

可口服，起效快，耐受性好，安全性高。

常见的不良反应为头痛和低血压，发生率仅为5％。另可见心动过速和心悸。无同类药物的促心律失常作用，安全性较好。

大纲要求

1．掌握强心苷类的药理作用、作用机制、药动学特点、临床应用、不良反应及防治、给药方法及药物相互作用。

2．掌握肾素－血管紧张素系统药物抗心力衰竭的药理作用及临床应用。

3．熟悉β受体阻断药及利尿药治疗慢性心功能不全的药理作用特点及主要作用机制、临床应用。

4．了解卡维地洛、多巴酚丁胺、米力农及血管扩张药治疗慢性心功能不全的药理作用特点及临床应用。