第二十九章　肾上腺皮质激素类药

肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素，球状带分泌盐皮质激素，网状带分泌性激素。

第一节　糖皮质激素

【化学结构与构效关系】

图29－1　甾类基本结构及环上碳原子编号

肾上腺皮质激素类的化学结构：

C1～2双键的引入：可的松→泼尼松

氢化可的松→泼尼松龙

C9、C6氟的引入：泼尼松龙→倍他米松

抗炎作用增强，水盐潴留增强→地塞米松

C6、C16甲基的引入：泼尼松龙→甲泼尼龙

C16羟基的引入：泼尼松龙→曲安西龙

抗炎作用增强，水盐代谢无影响。

【体内过程】

吸收：口服、注射均可吸收，亦可从皮肤、黏膜吸收。

分布：入血后90％与血浆蛋白结合。

代谢：经肝脏转化。

排泄：肾脏排泄。

表29－1　常用糖皮质激素类药物的比较

【药理作用与机制】

1．抗炎作用

抗炎特点：

（1）抑制各种原因（物理、化学、生物、免疫）引起的炎症。

（2）抑制多个阶段（早期红、肿、热、痛，后期肉芽及瘢痕形成）的炎症反应。

（3）降低机体的防御功能。

【抗炎作用机制】

糖皮质激素（GCS）与靶细胞浆内的糖皮质激素受体（G－R）结合，然后调节多种蛋白质合成。

（1）抑制炎症因子的基因转录：抑制多种细胞因子（IL－6，IL－8）及INF_2α、INF_2β、TNFα、GM－CSF的基因转录，减少这些炎症细胞因子的产生。

抑制黏附分子的基因转录，抑制ICAM－1和ELAM－1等黏附分子的表达，也抑制炎症介质相关酶的基因转录。抑制巨噬细胞中NOS的活性而减少炎性因子NO的合成。减少组胺、缓激肽、补体等的产生。

（2）促进抗炎因子的基因转录

①促进脂皮素1（lipocortin 1）的转录，抑制磷脂酶A2、前列腺素、白三烯的产生。

②促进IL－10的转录，抑制巨噬细胞分泌IL－1、IL－2、IL－8、TNF等致炎因子的产生。

③诱导ACE合成，促进缓激肽降解和增加血管紧张素Ⅱ的生成。

④促进NF κB抑制蛋白（I－κB）的转录，抑制炎症因子基因的表达。受NF－κB调控的炎症因子：TNF－α、IL－1β、IL－2、IL－6、IL－8、IL－12、iNOS、COX2、趋化因子、黏附分子、集落刺激因子等产生减少。

未活化的G－R与蛋白质复合物相结合，该复合物含有两个热休克蛋白90（Hsp 90，Hsp 70），其C端与受体相结合。一旦GCS与G－R结合，Hsp 90被解离，则被活化的GCS－G－R复合物迅速进入核内，进而与靶基因的启动子（promoter）序列的糖皮质激素反应成分（glucocorticoid response element, GRE）或负性糖皮质激素反应成分（negative glucocorticoid respones element, nGRE）相结合，相应地引起转录增加或减少，继而通过mRNA影响介质蛋白合成。

（3）诱导炎性细胞的凋亡。激活caspase和特异性核酸内切酶。

（4）收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。

（5）抑制单核细胞、中性白细胞和巨噬细胞向炎症部分的募集和吞噬功能。

图29－2　甾体类激素的作用机理

糖皮质激素还可通过非基因组机制（膜表面受体），在极短的时间内（几秒钟到数分钟，不被转录抑制剂影响）快速抑制人中性粒细胞脱颗粒，还可通过非基因组机制快速增加内皮细胞一氧化氮合酶活性，增加大脑、心脏缺血局部的血流，减小梗死面积。

另外，糖皮质激素对炎症有双向调节作用。通常在小剂量可能促进炎症反应，大剂量通常抑制。

2．免疫调节作用

糖皮质激素能抑制免疫反应，小剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫。

GCS抑制树突状细胞对抗原的摄取、加工和提呈等多种生物学功能。抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。

通过抑制多种细胞因子（IL－2）和转录因子合成抑制T细胞成熟和功能，诱导T细胞凋亡，促进淋巴细胞的破坏和解体，促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量。

3．抗休克作用

（1）抑制炎症因子的产生，减轻全身炎症反应及组织损伤。

（2）稳定溶酶体膜，减心肌抑制因子（MDF）的生成，加强心肌收缩力。

（3）抗毒作用：GCS本身为应激激素，可大大提高机体对细菌内毒素的耐受能力，保护机体度过危险期而赢得抢救时间。但对细菌外毒素无效。

（4）解热作用：GCS可直接抑制体温调节中枢，降低其对致热原的敏感性，又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放。

（5）降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克，这称为“允许作用”。

4．抗毒作用

（1）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成。

（2）减少内热原的释放，降低体温调节中枢对内热原的敏感性。

但糖皮质激素：①不能中和、破坏内毒素；②不能对抗外毒素，须合用抗毒血清；③必须合用足量而有效的抗生素。

5．代谢效应

（1）脂质代谢：可致向心性肥胖，促进代谢性疾病发生。

促进内脏脂肪合成，激活四肢皮下的酯酶，促使皮下脂肪分解而重新分布在面部、腹部，升高血浆胆固醇。内脏脂肪组织糖皮质激素受体和11β羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型（11β₂HSD1）的分布明显高于皮下，通过激活糖皮质激素受体，促进内脏白色脂肪细胞的分化和脂质积聚，增加内脏脂肪。

调节脂肪组织的内分泌作用：上调脂肪组织中瘦素、白细胞介素6、TNFa，11β₂HSD1、脂蛋白酯酶的表达，抑制胰岛素敏感因子脂联素的表达，网膜作用明显强于皮下。

促进胰岛素抵抗。

（2）糖代谢：增加肝、肌糖原含量，升高血糖。

（3）蛋白质代谢：促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成，引起肌肉萎缩、骨质疏松。

（4）水和电解质代谢：保钠排钾。

6．允许作用（permissive action）

增强儿茶酚胺的血管收缩作用，增强胰高血糖素升高血糖的作用。

7．其他

（1）对血液成分的影响：减少血液中淋巴细胞的数量，淋巴组织萎缩；减少嗜酸性白细胞和嗜碱性白细胞；增加红细胞、血小板、中性粒细胞的数量。

（2）中枢作用：兴奋、激动、失眠、欣快等，可诱发精神病和癫痫。

（3）消化系统：GCS促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液的分泌，可诱发或加重溃疡病。

（4）骨骼：长期大量应用糖皮质激素类药物可引起骨质疏松，甚至引起股骨头坏死。

【临床应用】

1．严重感染及感染性休克

（1）严重急性感染（中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等）：可用大剂量皮质激素加有效的抗菌药物治疗。

病毒性感染一般不用激素，因为没有有效的抗病毒药物，单用糖皮质激素容易引起病毒感染扩散。但严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等可用。

（2）抑制炎症后遗症，如脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸类以及烧伤后瘢痕挛缩等，防止瘢痕粘连等后遗症。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和神经炎等非特异性眼炎，消炎止痛，防止角膜混浊和瘢痕粘连。

2．自身免疫性疾病及过敏性疾病

（1）自身免疫性疾病（风湿、类风湿、红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等）应用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。

（2）过敏性疾病（荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等），肾上腺受体激动药＋抗组胺药＋皮质激素。

（3）异体器官移植手术后所产生的排异反应也可应用皮质激素。

3．抗休克治疗

大剂量皮质激素加有效的抗菌药可用于治疗感染中毒性休克；皮质激素加肾上腺素可治疗过敏性休克。对其他休克，须结合病因治疗、加大剂量的皮质激素。

4．血液病

糖皮质激素可用于治疗急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等，但停药后易复发。

5．替代疗法

用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。

6．局部应用

接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等都有疗效。宜用氯化可的松、泼尼松龙或氟轻松。但感染性（病毒、霉菌）皮肤不能用。对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。

7．肿瘤

对肝癌、乳癌、卵巢癌、脑肿瘤有一定的治疗作用。

【不良反应】

1．长期大剂量应用糖皮质激素会引起医源性肾上腺皮质功能亢进

表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿病等。

图29－3　柯兴代综合征（cushing's syndrome）

（1）诱发或加重感染：因皮质激素抑制机体防御功能所致。如静止的结核病灶扩散、恶化。

（2）消化系统并发症：可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔（使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃黏液分泌，降低胃肠黏膜的抵抗力）。

对少数患者诱发胰腺炎或脂肪肝。

（3）心血管系统：长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。

（4）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等：与糖皮质激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、老人和绝经妇女，严重者可有自发性骨折。例如，Sars病人治愈后却出现“股骨头坏死”。

抑制生长素分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。对孕妇，偶可引起畸胎。

（5）其他：精神失常。有精神病或癫痫病史者禁用、慎用。

2．长期应用可引起医源性肾上腺皮质功能不全

长期应用会抑制下丘脑分泌CRF和垂体分泌ACTH，导致肾上腺皮质萎缩。停用激素后垂体分泌ACTH需经3～5个月才恢复；肾上腺皮质对ACTH起反应机能的恢复约需6～9个月或更久。

图29－4　皮质激素分泌的调节

（1）肾上腺危象：骤然停药，少数患者遇到严重应激可发生，如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。

（2）反跳现象：因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。

【禁忌证】

曾患或现患严重精神病和癫痫，活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期，角膜溃疡，肾上腺皮质功能亢进症，严重高血压，糖尿病，孕妇，抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等，都是皮质激素的禁忌证。

当适应证与禁忌证同时并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定。病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。

【用法及疗程】

宜根据病人、病情、药物的作用和不良反应特点确定制剂、剂量、用药方法及疗程。

1．大剂量突击疗法

用于严重中毒性感染及各种休克。

氢化可的松首次剂量可静脉滴注200～300mg，一日量可达1g以上，疗程不超过3天。对于休克，有人主张用超大剂量，每次静脉注射1g，一日4～6次。

2．一般剂量长期疗法

用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。

一般开始时用泼尼松口服10～20mg或相应剂量的其他支质激素制剂，每日3次。产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，持续数月。

3．小剂量替代疗法

用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松每日12.5～25mg，或氢化可的松每日10～20mg。

4．隔日疗法

皮质激素的分泌具有昼夜节律性，每日上午8～10时分泌高潮（约450nmol/L），随后逐渐下降（下午4时约110nmol/L），午夜12时为低潮。这是由ACTH昼夜节律所引起。临床用药可随这种节律进行，即长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。

外源性皮质激素类药物对垂体－肾上腺皮质轴的抑制，在早晨最小，午夜抑制最大，隔日上午服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂对垂体的抑制较小。

【合理应用原则】

严格掌握适应证、禁忌证。

合理选择，足量足疗程。

应逐步减量停药，以防引起旧病复发或出现肾上腺皮质功能不全。及时应用其他辅助药物。

促皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）

由脑垂前叶分泌的激素。它具有刺激肾上腺皮质发育和机能的作用，主要作用于肾上腺皮质束状带，刺激糖皮质类固醇的分泌。

ACTH的分泌过程是脉冲式和应变的，总规律是清晨觉醒之前血液中ACTH水平出现高峰，半夜熟睡时则为低潮。应激情况下，ACTH的分泌都增加，激发肾上腺皮质激素的释放。

应用：

（1）防皮质功能不全。

（2）诊断腺垂体－皮质功能水平。

皮质激素抑制药（cortical hormone antagonists）

米托坦（mitotane）

能选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死。用于不可切除的皮质癌、复发癌及术后的辅助治疗。

大纲要求

掌握糖皮质激素类药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及禁忌证。