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移除书签第四十四章 抗恶性肿瘤药物
目前全世界发病率最高的癌症是肺癌，随后依次是乳腺癌、肠癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、食道癌。2020年，全世界癌症发病率将增加50％；全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人。
中国恶性肿瘤发病率，男性为（130.3～305.4）／10万人，女性为（39.5～248.7）／10万人。目前我国每年癌症的发病人数约为200万人，死于癌症的人数超过140万人。男、女恶性肿瘤死亡率最高的均为肺癌。
1．传统疗法
手术、放疗、化疗（药物治疗、中医治疗）。
2．治疗的新方向
①免疫治疗；②分子靶向药物；③细胞诱导分化药；④基因治疗。
3．治疗的障碍
毒性反应、耐药性。
第一节 抗恶性肿瘤药概述
一、抗恶性肿瘤药的分类
（一）根据作用生化机制，抗肿瘤药物分类
1．细胞毒类药物（化疗药物）
（1）干扰核酸生物合成的药物（抗代谢药）
抗叶酸药（甲氨蝶呤）；抗嘧啶药（5－氟尿嘧啶）；抗嘌呤药（6－巯嘌呤）；核昔酸还原酶抑制药（羟基脲）；DNA多聚酶抑制药（阿糖胞苷、环胞苷）。
（2）破坏DNA结构和功能的药物
烷化剂，如环磷酰胺；铂类化合物，如顺铂；破坏DNA的抗生素，如博来霉素。
（3）拓扑异构酶抑制剂
喜树碱，鬼臼毒素，多柔比星。
（4）干扰DNA转录的药物
放线菌素。
（5）影响蛋白质功能的药物
抑制微管蛋白：长春碱类。
（6）抑制蛋白质合成的药
干扰核糖体药物，如三尖杉酯碱；阻止氨基酸供应药物，如L－门冬酰胺酶。
2．非细胞毒类药物
（1）激素类药物
他莫昔芬。
（2）免疫治疗
免疫增强剂，升白细胞类，灵芝，云芝多糖。
（3）分子靶向药物
氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼；抑制血管增生，如利妥昔单抗；蛋白酶抑制剂，如硼替佐米。
（4）细胞诱导分化药
维A酸、非细胞毒类；双磷酸盐类，如帕米磷酸盐。
（5）基因治疗
重组人p53腺病毒注射液。
（6）放疗增敏药
甘氨双唑钠。
（二）根据药物作用的周期，抗肿瘤药物分类
1．周期特异性药物
（1）S期特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等。
（2）M期特异性药物：如长春碱、长春新碱、鬼臼毒素等。
（3）紫杉醇：将细胞特异性地阻滞于G2期和M期。
2．周期非特异性药物
对增殖细胞群的各期都有杀伤作用，有的对G0期细胞有作用。
烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。
抗癌抗生素：如更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素等。
其他：如顺铂、强的松等。
根据肿瘤细胞生长、繁殖的特点，可将细胞群分为三类：
（1）增殖细胞群
是能不断按指数分裂增殖的细胞。这部分细胞和肿瘤全部细胞总数之比，称为增殖比率（growth fraction, GF）。增殖比率高的肿瘤对化疗药物的敏感性较高。
增殖周期：从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止。分为四个时期：
①G1期：即DNA合成前期，指细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2。
②S期：即DNA合成期，主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4。
③G2期：即DNA合成后期，亦叫合成后休期，为DNA合成结束后的一段间期。此期内RNA和蛋白质继续合成，约占细胞周期的1/5。
④M期：即有丝分裂期，约占细胞周期的1/20，该期内蛋白质合成减少，RNA合成停止。细胞含有两倍的DNA，分裂成两个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期。
（2）非增殖细胞群
静止期（G0期）细胞，是暂不进行分裂但有增殖力的后备细胞。
G0期细胞对药物敏感性低，当增殖期的细胞被药物杀灭后，G0期细胞即可进入增殖期，是肿瘤复发的根源。
（3）无增殖能力细胞群
此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。
图44－1 细胞增殖周期及化疗药物
二、肿瘤的耐药性
（1）天然耐药性。
（2）获得性耐药性。经治疗后，残存的肿瘤干细胞耐药性形成，常导致对某些药物治疗敏感性降低，并引起肿瘤复发甚至转移。
（3）多药耐药性（MDR）是肿瘤化疗失败的关键因素。指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。
MDR是肿瘤化疗失败的关键因素。经治疗后，残存的肿瘤干细胞耐药性形成，常导致对某些药物治疗敏感性降低，并引起肿瘤复发甚至转移。
耐药性的生化机制：
（1）肿瘤细胞内活性药物减少。
（2）药物作用的受体或靶酶的改变。
（3）利用其他代谢途径。
（4）肿瘤细胞的DNA修复增加。
三、抗恶性肿瘤药的毒性反应
（一）近期毒性
1．共有的毒性反应
（1）骨髓抑制：多数抗肿瘤药物会引起红细胞下降、白细胞减少、危及生命的感染。
（2）消化道反应：口腔炎、食道炎、胃炎、腹泻、便血。
（3）脱发。
2．重要器官的毒性反应
（1）心脏毒性：多柔比星引起迟发性严重心力衰竭，停药后的1～6个月发生。
（2）呼吸系统毒性：博莱霉素，卡氮芥。
（3）肝脏毒性：L－门冬酰胺酶，放线菌素，环磷酰胺。
（4）肾和膀胱毒性：环磷酰胺，顺铂，喜树碱。
（5）神经毒性：氟尿嘧啶，长春新碱，甲氨蝶啶。
（6）过敏反应：L－门冬酰胺酶，博莱霉素，紫杉醇。
（二）远期毒性
（1）第二原发肿瘤：恶性，各自独立，排除第一肿瘤转移播散的可能性。
（2）不育和致畸。
第二节 常用抗恶性肿瘤药物
一、抗代谢药，干扰核酸生物合成药物，细胞周期特异性药物
1．二氢叶酸还原酶抑制剂——甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）
【机制】
竞争性抑制二氢叶酸还原酶，dTMP合成受阻，DNA合成障碍。
【应用】
儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。急性淋巴细胞性白血病：与长春新碱、强的松、6－巯基嘌呤合用，90％可完全缓解。
【不良反应】
骨髓抑制（白细胞减少、血象下降、危及生命的感染），甲酰四氢叶酸钙可缓解。
其他还有胃肠道反应、脱发、皮炎、肾毒性、流产、畸胎。
2．嘧啶核苷酸合成抑制剂——氟尿嘧啶（5－FU）
【作用特点】
在体内经活化途径生成5－FU脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，阻止dUMP甲基化转变为dTMP，DNA合成障碍。
5－FU的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到RNA和DNA中，产生细胞毒性。5－FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有作用。
【临床应用】
单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗。
【不良反应】
主要对骨髓和胃肠道毒性。
替加氟（喃氟啶、呋喃尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，FT－207）
在体内经肝药酶作用缓缓转变为5－FU而起作用。化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1/4～1/7。
【作用机制】
与5－FU相同。
【临床应用】
主要用于乳腺癌、胃肠道癌以及肝癌。
3．嘌呤核苷酸互变抑制剂——巯嘌呤（mercaptopurine, 6－MP）
【作用机制】
在体内次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。对S期有效。
【临床应用】
儿童急性淋巴细胞白血病起效慢，多作维持用药。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。
【不良反应】
消化道黏膜损害和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。
4．核苷酸还原酶抑制剂——羟基脲（hydroxycarbamide, HU）
【作用特点】
破坏核苷酸还原酶，干扰嘌呤及嘧啶碱基生物合成，抑制DNA合成。S周期特异性药物。
【临床应用】
主要治疗慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多、原发性血小板增多等。
【不良反应】
骨髓抑制、胃肠道反应、皮肤反应、肾功能受损、肺水肿、中枢神经系统紊乱等。
吉西他滨、卡培他滨
去氧胞苷类似物，核苷酸还原酶抑制剂。对骨髓毒性较轻，易于逆转。
5．DNA多聚酶抑制剂——阿糖胞苷（cytarabine, Ara－C）
【作用机制】
体内先转化为5－磷酸核苷酸、二磷酸和三磷酸核苷酸，抑制DNA多聚酶的活性，抑制DNA合成。S期细胞周期特异性药物。
【临床应用】
急性粒细胞性首选药物，对单核细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病特别有效，与其他药物联合应用时效果更佳。
【不良反应】
骨髓抑制和胃肠道反应口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损。
二、影响DNA结构与功能的药物
（一）烷化剂
本类药物化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，与细胞中许多物质形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化，改变其结构和功能，使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。
烷化剂为细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活性更强。
烷化剂对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖快，易受抑制。
代表药物——环磷酰胺（CTX）。
环磷酰胺
别名：环磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生。
【作用特点】
前药，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用，抑制DNA合成，干扰DNA和RNA功能。
【临床应用】
用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤。妊娠绒毛膜上皮瘤、脑、乳腺、颈、子宫内膜、肺、前列腺和卵巢等部位的恶性肿瘤以及儿童的一些恶性肿瘤。
【不良反应】
骨髓抑制、膀胱炎、皮肤色素沉着、女子月经不调、男子精子无活力、肺纤维化、心肌损害及抗利尿激素分泌不足等，有致癌、致畸和致突变作用。
特有的毒性反应是出血性膀胱炎：尿频，尿急，膀胱尿感强烈，血尿，排尿困难。巯乙磺酸钠、乙酰半胱氨酸可缓解。
异环磷酰胺
本品是环磷酰胺的同分异构体，也是前药。
有环磷酰胺相似的抗癌活性谱，但本品的有效率高，毒性较小，化疗指数比环磷酰胺高。
烷基磺酸类
白消安（白血福恩，马利兰）。
【作用特点】
能与细胞核中DNA的鸟嘌呤起烷化作用，将甲基结合到DNA上，破坏DNA的结构与功能。
【临床应用】
治疗慢性粒细胞白血病效果显著，首次治疗后缓解率可达85％～90％，对其他骨髓增殖性疾病也有效。
【不良反应】
为骨髓抑制，偶见恶心、呕吐、阳痿、畸胎。
亚硝基脲类
卡莫司汀（氯乙亚硝脲、亚硝基脲氮芥、卡氮芥）、洛莫斯丁（CCNU、罗氮芥）。
【作用特点】
脂溶性高，易通过血脑屏障。
【临床应用】
治疗脑瘤、霍齐金瘤和其他淋巴肉瘤，也用于肺癌、恶性黑色素瘤和各种实体瘤。
【不良反应】
主要为骨髓抑制、胃肠道反应、肺部毒性、神经症状。
（二）铂类化合物（与DNA共价结合）
顺铂（顺氯氨铂，氯氨铂，DDP）
【作用特点】
在体内水解成活泼的带正电的水化分子，与鸟嘌呤的7位上的N结合，引起DNA链间或链内交联，抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作用较强而持久。抗癌谱较广，为细胞周期性非特异性药物。
【临床应用】
治疗转移性睾丸癌和卵巢癌，是治疗睾丸肿瘤最有效的药物之一。对膀胱癌、宫颈癌、头颈部癌、骨髓癌、非小细胞肺癌和胃癌也有一定疗效。
【不良反应】
最常见、最严重的毒性是对肾小管的毒性作用而引起的肾功能损害；骨髓抑制和消化道反应。
顺铂被所有快代谢细胞同等摄取且经肾排泄，产生了剂量限制性毒性，包括肾毒性、神经毒性、耳毒性和骨髓抑制。
卡铂（碳铂，顺二氨环丁烷铂）
为第二代铂类化合物，作用机制、适应证与顺铂相同。
卡铂的离去集团是双羧化物配体，它的水化速率慢，毒性相对小，活性较低。
抗瘤活性强，毒性低。但骨髓抑制比顺铂强，与顺铂有交叉抗药性。
奥沙利铂
奥沙利铂是第一个可以抵抗顺铂耐药性的铂类药物，它以一个二氨基环己烷取代两个氨基，和DNA形成结构不同的复合物，从而对抗耐药性。
不良反应降低。目前，它被批准和氟尿嘧啶、叶酸联合应用于结、直肠癌的辅助治疗。
（三）破坏DNA的抗生素
丝裂霉素（自力霉素，丝裂霉素C, MMC）
【作用特点】
有烷化作用，可引起DNA单链断裂和染色体断裂；细胞周期非特异性的药物。
【临床应用】
治疗各种实体瘤，与5－FU、阿霉素联合应用能有效地缓解胃腺癌和肺癌，与环磷酰胺、塞替哌合用，可提高治疗恶性淋巴瘤疗效。
【不良反应】
主要为毒性持久的骨髓抑制，心肝肾毒性，当总剂量高于70mg/m2时，肾衰的发生率高达28％。
博莱霉素（bleomycin，争光霉素、平阳霉素，BLM）
【作用特点】
与铜或铁离子络合，产生氧自由基，DNA断裂，抑制DNA、RNA及蛋白质合成。为细胞周期非特异性药物。
【临床应用】
主治：鳞状上皮癌、睾丸癌。治疗睾丸癌时与长春碱、顺铂合用可使部分患者获完全缓解。
次治：淋巴瘤的联合化疗。
【不良反应】
对骨髓抑制很轻，与其他抗癌药联合应用不加重骨髓抑制是其优点，有显著的肺毒性。
三、抑制DNA功能
（一）拓扑异构酶I抑制剂
喜树碱（camptothecin, CPT），羟喜树碱（hydroxy camptothecine）
系喜树的种子或根皮中提取的一种生物碱，能抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ（topoisomerase Ⅰ），破坏DNA结构，并抑制DNA的合成，使肿瘤细胞死亡。
细胞周期非特异性药物，但主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。
【临床应用】
临床用于消化道肿瘤（胃癌、肠癌、直肠癌、肝癌）。近期疗效好，但缓解期短。还可用于头颈部癌、膀胱癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、肺癌，以及急、慢性粒细胞白血病的治疗。
【不良反应】
突出的是泌尿系统反应，血尿（多用到100～140mg时出现），也有骨髓抑制、胃肠道反应。
（二）拓扑异构酶Ⅱ抑制剂
鬼臼毒素类
鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（podophyllus emodii wall）的有效成分，经半合成又得依托泊苷（鬼臼乙叉苷，足草乙苷，etoposid, vepesid, VP－16）。
依托泊苷（足叶乙苷，VP－16）
抗癌谱较广。对小细胞肺癌有效率达40％，如与环磷酰胺、阿霉素和长春新碱联合应用可提高到80％。
替尼泊苷（鬼臼噻吩苷、VM－26）
治疗脑瘤有效。能通过血脑屏障，对治疗恶性脑瘤极为有利，与洛莫司丁有协同作用。还适用于恶性淋巴瘤、霍奇金病、急性白血病、颅内恶性肿瘤、膀胱癌、神经母细胞瘤和儿童的其他瘤体。
多柔比星（doxorubicin，阿霉素，adriamycin, ADM）
以一种类似依托泊苷的方式毒化拓扑异构酶Ⅱ。改变解旋酶的功能，将DNA双链解旋为单链，导致单链或双链DNA的断裂。细胞周期非特异性药物，但对S期细胞比较敏感，还有免疫抑制和抗菌作用。
【作用特点】
抗瘤谱较广，抗瘤作用较强，毒性较低，化疗指数较高，为周期非特异性药，对S期作用最强。
为临床最常用的药物之一，主要用于各种白血病、恶性淋巴瘤及多种实体性肿瘤。常与其他抗肿瘤药联合应用以提高疗效。
柔红霉素（正定霉素、红比霉素）
作用与多柔比星类似，作用稍弱。
【临床应用】
治疗急性白血病，缓解率高但缓解期较短，与长春新碱及强的松合用可提高疗效，与阿糖胞苷及硫嘌呤合用可使完全缓解率超过60％。此外，还可治疗神经母细胞瘤和淋巴瘤。
【不良反应】
（1）骨髓抑制发生率达90％。
（2）心脏毒性 引起迟发性严重心力衰竭，在停药后的1～6个月发生。
（3）为进行性、致死性心肌损害（心肌退行性病变，间质水肿）。
（4）心脏毒性与总积累剂量密切相关，总剂量不得超过550mg/m2。
米托蒽（mitoxantrone）
抗生素类抗肿瘤药，其结构及抗癌作用与以拓扑异构酶Ⅱ为靶点的阿霉素相近。因其无氨基糖结构，不产生自由基，且有抑制脂质过氧化作用，故对心脏毒性较低。
【作用机制】
细胞周期非特异性药物，与拓扑异构酶Ⅱ结合形成易解离复合物，诱导DNA链断裂，能抑制DNA和RNA的合成，激活NF－κB途径并诱导细胞凋亡。
【临床应用】
用于治疗多种癌症，其中主要包括远端转移的乳癌、急性淋巴细胞白血病和非霍奇金氏淋巴瘤。
四、干扰DNA复制、RNA转录的药物
放线菌素D（dactinomycin D）
又称更生霉素。
插入DNA中相邻的鸟嘌呤－胞嘧啶G＝C碱基对之间，不能阻止DNA的复制，但抑制DNA转录。妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进，抑制RNA多聚酶（转录酶），阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成。
周期非特异性药物，但G1最敏感（正是合成新的mRNA的时期）。
抗瘤谱较窄，用于恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。与放射治疗合用，提高肿瘤对放射治疗的敏感性。本品浓集并滞留于有核细胞内，妨碍放射修复。
不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。
五、抑制蛋白质功能的药物
干扰微管蛋白形成的药物
长春碱（vinblastin, VLB）及长春新碱（vincristin, VCR），是从夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱。
【作用特点】
通过与微管蛋白结合，阻止微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于M期，是M期细胞周期特异性药物。这与秋水仙素相似，但更强。另外，它与对微管蛋白以外的蛋白质如肌动蛋白及10纳米细丝蛋白等也起作用。
长春新碱：对造血器官的肿瘤比较有效。主要用于治疗急性淋巴性白血病、霍齐金病和恶性淋巴瘤。单独使用对儿童急性淋巴性白血病的完全缓解率达50％，与泼尼松合用可达90％。
长春地辛：作用机制与长春新碱相同，其作用强度为长春新碱的3～10倍，适用于急性淋巴性白血病、慢性粒细胞白血病的突发危象。
长春瑞滨：作用机制与长春新碱相同，用于非小细胞肺癌、乳腺癌以及难治性淋巴瘤、卵巢癌等。
【不良反应】
神经毒性严重，为限制剂量的主要因素，可出现运动障碍及末梢神经炎、四肢末梢发麻和肢体痛等感觉异常，肌无力、腱反射消失。也有骨髓抑制。
紫杉醇（paclitaxel Injection，紫素，泰素）
1963年，美国化学家瓦尼（M. C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从美国西部大森林太平洋杉（pacific yew）树皮中分离到了紫杉醇的粗提物。紫杉特尔是其半合成品，水溶性较大，毒性较小，但疗效相当。
【作用特点】
新型抗微管药物，唯一促进微管聚合和稳定已聚合微管，抑制细胞有丝分裂，使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。具有显著的放射增敏作用。紫杉醇尚可激活巨噬细胞，起杀灭肿瘤的作用。与干扰素合用时，增强激活巨噬细胞溶解肿瘤作用，对耐药肿瘤有效。
【临床应用】
为治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物，对黑色素瘤、结肠癌、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
【不良反应】
骨髓抑制，神经毒性，心脏毒性和变态反应。
秋水仙素（秋水仙碱）
秋水仙素抑制有丝分裂，破坏纺锤体，使染色体停滞在分裂中期（M期）。秋水仙素导致细胞不分裂，但染色体加倍，称为秋水仙素有丝分裂。
抑制细胞的有丝分裂，有抗肿瘤作用，但毒性大，现已少用。
六、抑制蛋白质合成的药物
（一）干扰核糖体功能的药物
三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱
它们抑制真核细胞蛋白质合成的开始阶段，使多聚核糖体解聚，干扰蛋白质合成，抑制有丝分裂。周期非特异性药物，对S期明显。
用于各型白血病、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、肺癌、绒癌和恶性葡萄胎等。
骨髓抑制明显，少数患者呈现心脏毒性。其他不良反应可有恶心、呕吐、口干、厌食等。
（二）阻止氨基酸供应的药物
L－门冬酰胺酶（L－asparaginase, ASP）
【作用机制】
某些肿瘤细胞不能自行合成L－门冬酰胺，需从细胞外摄取。L－门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。
【临床应用】
主要用于急性淋巴细胞白血病，缓解率可达50％以上。用于肿瘤治疗时，应该与其他抗癌药联合应用。
【不良反应】
有胃肠道反应及精神症状，也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应（荨麻疹、过敏性休克），应做皮试。
第三节 非细胞毒性类药物
乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和甲状腺癌等都与相应激素失调有关。用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。
一、影响激素功能的抗癌药物
雌激素（乙烯雌酚）：对抗雄激素作用，主要用于前列腺癌，也用于晚期乳腺癌。
雄激素类似物：对抗雌激素作用，对晚期乳癌、绝经前后5年以内的病人以及有骨转移者疗效较好。
孕激素（甲羟孕酮）：可使部分子宫内膜癌症状改善，肿瘤缩小，生存期延长。
肾上腺皮质激素：有抑制淋巴组织的作用，对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤的疗效较好，作用发生快，但不持久，应合用有效抗癌药与抗菌药。
他莫昔芬（三苯氧胺）
【作用特点】
能与雌二醇竞争与雌激素受体结合。诱导改变受体的三维空间形状，阻止受体与DNA上的雌激素反应成分相结合，使转录等过程不能进行，抑制激素依赖性乳腺肿瘤细胞的生长。
【临床应用】
用于治疗晚期播散性乳腺癌，是停经后晚期乳腺癌的首选药物；对晚期卵巢癌、宫体癌等实体瘤也有效。
托瑞米芬——枸橼酸托瑞米芬
与雌激素受体结合，可产生雌激素样或抗雌激素作用，或同时产生两种作用。抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用，还可能有其他抗癌机制（改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞动力学周期）。
来曲唑（letrozol tablets，阿那曲唑）
强效非甾体类芳香化酶抑制剂。
来曲唑是新一代代芳香化酶抑制剂，绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，有效抑制雄激素向雌激素转化。
特别适用于绝经后的乳腺癌患者。
二、分子靶向药物
分子靶向是选择癌细胞特有的分子标志（肿瘤细胞的一个蛋白分子或一个基因片段）作为药物攻击的靶点。药物会特异地选择与致癌位点相结合，使肿瘤细胞特异性死亡，不波及正常组织细胞，治疗更具针对性、靶向性和有效性，避免了正常组织器官受到伤害。所以分子靶向药物又被称为“生物导弹”。
靶向治疗药物：
（1）Bcr－Abl酪氨酸激酶抑制剂 如伊马替尼（imatinib）。
（2）小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂 如吉非替尼（gefitinib）。
（3）抗EGFR的单抗 如西妥昔单抗（cetuximab, erbitux）。
（4）抗HER－2的单抗 如曲妥珠单抗（trastuzumab, herceptin）。
（5）血管内皮生长因子受体抑制剂 如贝伐单抗bevacizumab（avastin）。
（6）抗CD20的单抗 如利妥昔单抗（rituximab）。
（7）IGFR－1激酶抑制剂 如NVP－AEW541。
（8）mTOR激酶抑制剂 如CCI－779。
（9）泛素－蛋白酶体抑制剂 如硼替佐米（bortezomib）。
（10）其他 如Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。
伊马替尼［（Imatinib），glivec（格列卫）］
约95％的慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia, CML）患者均有ph1染色体阳性。人体9号染色体上的癌基因cABL链接到22号染色体上的断点簇集区（BCR），形成p210 BCR ABL融合基因和p185 BCR ABL融合基因（费城染色体（Ph+）），使相应的BCR ABL酪氨酸激酶持续激活，引起细胞增殖、黏附和生存的改变，导致产生慢性粒细胞白血病（CML）和急性粒细胞白血病（ALL）。
伊马替尼是BCR ABL酪氨酸激酶的选择性抑制剂，阻止下游蛋白的磷酸化，抑制CML。是目前靶向治疗最成功的范例，被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻。
【临床应用】
主要用于治疗CML ph1染色体阳性患者急变期、加速期或α－干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。
【不良反应】
中性粒细胞减少，血小板减少和贫血，食欲缺乏，水潴留，发热，疲劳乏力，畏寒和体重增加，头痛，头晕，失眠，味觉障碍，结膜炎，泪多，胸水，鼻衄。
临床肿瘤经常发生BCR ABL突变，引起伊马替尼耐药。
抑制该突变的新药物：达沙替尼（dasatinib, BMS 354825），尼洛替尼（nilotinib, AMN107），伯舒替尼（bosutinib, SKI 606）。
第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼对各种伊马替尼耐药Bcr－Abl突变几乎都有活性，已得到临床证实。
吉非替尼（gefitinib, Iressa，易瑞沙）
吉非替尼（易瑞沙）：选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶通常表达于上皮来源的实体瘤。
竞争EGFR－TK催化区域上Mg－ATP结合位点，阻断其信号传递；抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤血管生成，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。常与化疗、放疗合用。
适用于化疗失败或晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。
效果显著。但临床表明，该药只对20％～30％的患者有效。而分子靶向药物又很昂贵，患者只有服药1个月后才能发现是否有效，这样会使患者背上沉重的经济负担。如何鉴别出这20％～30％的有效人群，实现个体化用药，成为亟待解决的问题。
曲妥珠单抗（trastuzumab, herceptin赫赛汀）
是一种重组的选择性地作用于人表皮生长因子受体－2（HER－2）的单克隆抗体。曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的增殖。
第一个被批准用于治疗各期HER－2阳性乳腺癌的治疗。
利妥昔单抗（rituximab）
利妥昔单抗是一种抗CD20的单克隆抗体。CD20抗原表达于95％以上的B淋巴细胞型的非何杰金氏淋巴瘤。利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，引发B细胞溶解的免疫反应（机制包括补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC））。
利妥昔单抗可增加淋巴细胞对化疗药的敏感性。
适应证：复发或化疗抵抗性B淋巴细胞型的非何杰金氏淋巴瘤。
贝伐单抗［bevacizumab，阿瓦斯汀（avastin）］
是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子VEGF与内皮细胞表面受体（Flt－1和KDR）结合，抑制内皮细胞增殖和新生血管形成，抑制肿瘤的生长和转移。
2004年2月26日获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药，也是晚期结肠癌、非小细胞肺癌、肾癌、乳癌的一线治疗药。
【不良反应】
胃肠穿孔／伤口愈合延迟，伴发腹腔内脓肿（2％～4％）、心衰（2％～14％）。
血管内皮抑素（rh-endostatin，恩度）
重组人血管内皮抑制素（endostatin）注射液，是目前作用最强、实验效果最好的肿瘤血管生成抑制剂。
阻断内皮上的α5β1整合蛋白（Integrin，它是血管生成中的细胞黏附分子），也能阻断金属蛋白酶2、9和13的活性，是多重的血管生成抑制剂。
抑制血管内皮细胞迁移，抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤的营养供给，抑制肿瘤增殖或转移。对病理性血管性炎症（对类风湿有抑制作用）也有抑制作用。
对多种实体瘤（如非小细胞肺癌）的生长和转移都能产生抑制作用，毒副反应轻。近年来备受关注，目前在美国已进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，并有可能成为新一代抗肿瘤药物。
硼替佐米（bortezomib）
蛋白酶体（proteasomes）位于细胞核和细胞质中。蛋白酶体（类糜蛋白酶活性、类胰蛋白酶活性、蛋白酶样活性）主要作用是调控降解人体内必需、非必需或废弃的细胞蛋白，对细胞周期、基因表达的调控、氧化应激反应等起重要作用。该调控在许多癌症细胞中发生紊乱。
硼替佐米是第一个靶向型肿瘤细胞蛋白酶体可逆性抑制药，可逆抑制蛋白酶体26S催化中心（类糜蛋白酶）。在人体内可以引起肿瘤细胞凋亡，并增强肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性。对已经产生耐药性的肿瘤细胞有抑制作用。
硼替佐米用于多发性骨髓瘤的治疗（一线治疗用药，多发性骨髓瘤会导致血清中蛋白酶体水平的提高），也可以治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL），MCL较其他恶性肿瘤更具侵袭性，治疗的预后较差，是患者生存期最短的淋巴瘤亚型之一，以往没有有效的针对性药物。
不良反应小。
维A酸（vitamin A acid, retinoids tretinoin）
细胞诱导分化药。
维A酸是维生素A的代谢中间体，调节表皮细胞的有丝分裂和更新，促进角化，对上皮角细胞的生长和角质层脱落有明显的促进作用，可促使已有的粉刺去除，抑制新的粉刺；对角蛋白的合成有抑制作用，可治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。
1988年，我国学者王振义在国际上首先成功应用全反式维甲酸（ATRA）治疗急性粒细胞性白血病（APL），取得了很高的完全缓解（CR）率。维A酸（ATRA）促进APL细胞凋亡，同时改变APL细胞的生物学性质，解除其对骨髓造血细胞的抑制作用，不引起骨髓抑制，不诱发DIC，开辟了一条有别于化疗的治疗APL的新途径。ATRA是目前公认的诱导治疗APL的首选药物。
亚砷酸（arsenious acid）
又名三氧化二砷，砒霜，分子式As2O3
对急性早幼粒细胞白血病（APL）有一定疗效，与维甲酸不存在交叉耐药。
原系哈医大一院在20世纪70年代初发明的中药注射液，曾被称作“713注射液”和“癌灵一号注射液”，用于多种白血病及肿瘤的治疗，尤其对急性早幼粒细胞型白血病（APL）有神奇的疗效，使APL从最凶险顽症变成目前唯一能够治愈的白血病。但作为院内制剂，它一直以“独家绝技”的姿态出现，未能引起医学界的重视。
上海血研所的陈竺院士、王振义院士、陈赛娟教授在1996年从分子角度阐述了亚砷酸治疗APL的作用机理，证明亚砷酸通过降解PML/RARa融合蛋白、下调Bcl2基因表达、诱导白血病细胞凋亡而达到治疗APL的目的，使亚砷酸成为世界上第一种诱导细胞凋亡的药物，将中医“以毒攻毒”的认识提升到现代医学最先进的理论高度。
双磷酸盐
双磷酸盐是20世纪90年代开始上市的骨代谢调节药，有帕米磷酸盐、阿伦磷酸盐、氯磷酸二钠（骨膦）、伊班磷酸、唑来磷酸。
【作用机制】
诱导肿瘤细胞和破骨细胞凋亡，凋亡诱导呈剂量和时间依赖性。抑制肿瘤细胞的黏附和侵袭，抑制肿瘤转移。抑制生长因子（IGF）－Ⅰ、Ⅱ和（FGF）－2诱导的癌细胞增殖。与化疗药协同作用。
【临床应用】
主要用于防治乳腺癌患者骨及软组织转移，降低高钙血症的发生和缓解骨痛。
甘氨双唑钠
甘氨双唑钠为肿瘤放疗的增敏剂，属于硝基咪唑类化合物。
可将射线对肿瘤乏氧细胞DNA的损伤固定，抑制其DNA损伤的修复，从而提高肿瘤乏氧细胞对辐射的敏感性。
【临床应用】
适用于对头颈部肿瘤、食管癌、肺癌等实体肿瘤进行放射治疗的病人。
基因治疗药物
今又生（gendic ine），又名重组人p53腺病毒注射液，是首个获准上市的基因治疗药物。
该药由正常人肿瘤抑制基因p53和改构的5型腺病毒基因重组而成。前者是发挥肿瘤治疗作用的主体结构，后者主要起载体作用，携带治疗基因p53进入靶细胞内发挥作用，特异杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞无影响。
【临床应用】
对于头颈部鳞癌疗效非常显著，单独使用每周1次，1×1012VP/次，局部注射，与放疗联合应用效果更好。
第四节 抗恶性肿瘤药的联合应用
一、联合应用抗恶性肿瘤药的原则
根据细胞增殖动力学、药物作用机制、药物毒性、药物的抗瘤谱等特点，选择不同的药物联合应用。
（一）细胞增殖动力学
1．招募（recruitment）作用（把更多的G0肿瘤细胞招募进入增殖周期）
增长缓慢：细胞周期非特异性药物——细胞周期特异性药物。
增长快：细胞周期特异性药物——细胞周期非特异性药物。
2．同步化（synchronization）作用
细胞周期特异性药物——作用于后一时相的药物。
（二）根据药物作用机制联合用药
多柔比星＋环磷酰胺——乳腺癌。
长春新碱＋顺铂＋博来霉素——睾丸癌。
阿糖胞苷＋巯嘌呤——白血病。
（三）为减少药物毒性联合用药
（1）减少毒性的重叠，避免使用具有相同毒性的药物。
（2）降低药物的毒性。
（四）药物的抗瘤谱
胃肠道癌：氟脲嘧啶、环磷酰胺、羟基脲。
鳞癌：博来霉素、甲氨蝶呤。
肉瘤：环磷酰胺、顺铂、多柔比星。
骨肉瘤：多柔比星。
脑的原发或转移瘤：亚硝脲类、羟基脲。
（五）减少用药量
降低毒性。
减少免疫抑制。
大纲要求
1．掌握抗恶性肿瘤药的作用机制、分类和各类代表药及它们的主要临床用途。
2．掌握抗肿瘤药物的共同不良反应。
