第三十五章　氨基糖苷类及多黏菌素类

图35－1　氨基糖苷类抗生素的化学结构

第一节　氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类抗生素包括：

1．天然来源

2．人工半合成

此类抗生素具有氨基糖苷的共同结构，具有以下一些共同特点。

一、抗菌作用和机制

1．抗菌谱（antibacterial spectrum）

对需氧革兰氏阴性（G^-）杆菌作用较强，如大肠杆菌、克雷伯杆菌、肠杆菌属、变形杆菌等，对沙雷菌属、嗜血杆菌属、痢疾杆菌、沙门杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌有良好的作用，但对G－球菌，如淋球菌、脑膜炎球菌作用较差。

对G⁺球菌金黄色葡萄球包括耐青霉素菌株对之甚为敏感，但对G⁺球菌肠球菌、链球菌不敏感，对厌氧菌（因缺乏氧依赖性主动转运系统转运氨基糖苷类抗生素）不敏感。

2．共同的抗菌作用特点

它们都属于静止期杀菌药，杀菌速率和杀菌时程具有浓度依赖性，有长时间的抗生素后效应（PAE）和初次接触效应（first exposure effect, FEE）。

碱性环境中抗菌活性增强，与β－内酰胺类抗生素合用可产生协同作用。

与环丙沙星等氟喹诺酮类联合可产生协同作用。

3．共同的抗菌作用机制（mechanism of action）

（1）抑制细菌核糖体循环中的多个环节，抑制蛋白质的合成。

①抑制30S和70S始动复合物形成，抑制蛋白质合成始动阶段。

②与30S亚基上的靶蛋白结合，错译密码，诱导错误匹配、合成异常的无功能的蛋白质。

③阻止终止密码子与核蛋白体结合，抑制已合成肽链不能释放。

④阻止70S核糖体解离，核糖体耗竭。

图35－2　核蛋白体循环及有关抗生素作用部位

（2）作为阳离子置换细菌膜脂多糖中Ca⁺⁺、Mg⁺⁺，造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏，细菌死亡（快速杀菌，对其摄取是需氧的耗能过程）。

（3）在菌体内（铁硫中心）产生致死量的羟自由基，破坏细菌蛋白质、脂质膜和DNA，细菌死亡；与β－内酰胺类、奎诺酮类合用可增强抗菌作用。

二、耐药性（bacterial resistance）

（1）产生钝化酶：乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶导致部分交叉耐药性（酶特异性不同）。

（2）细胞膜通透性改变或细胞内转运功能的异常。

（3）修饰抗生素靶位蛋白。

三、体内过程（ADME process）

吸收：极性大，口服难吸收，多采用肌内注射给药。

分布：主要分布于细胞外液，胞内浓度较低，不能透过血脑屏障，在肾皮质，内耳内、外淋巴液高浓度蓄积。血浆蛋白结合率低（链霉素除外）。

消除：原形经肾排泄，尿中浓度很高，肾功能不全时应注意调整剂量及给药间隔。

四、临床应用（therapeutic uses）

用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。严重感染需与β－内酰胺类和／或氟喹诺酮类联合用药治疗革兰阳性菌感染（细菌性心内膜炎、败血症等）。

还可用于结核杆菌和非典型分枝杆菌感染。

五、共同的不良反应（adverse reaction）

1．耳毒性

耳蜗听神经损害：耳鸣，听力减退，永久性耳聋。

新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素。

前庭功能损害：眩晕，恶心，呕吐，眼球震颤。

新霉素（少用）＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星。

即使正常剂量的氨基糖苷类抗生素对幼儿的耳蜗仍有一定程度的损害，其程度重于成年人，并随幼儿年龄下降和用药时间的延长而加重。

与袢利尿药、万古霉素、铂类抗癌药联合应用有可能增加耳、肾毒性。

机制：

（1）在内耳蓄积，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞能量产生及利用，引起细胞膜Na⁺－K⁺ATP酶功能障碍。

（2）兴奋性氨基酸（NMDA）——过度兴奋。

（3）过氧化损伤。

（4）遗传易感性　线粒体12rRNA基因区发生A1555G突变。

2．肾毒性

表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症和肾功减退。

机制：药物在肾皮质内高浓度蓄积（10～50倍于血液），损害近曲小管上皮细胞（线粒体，溶酶体）。

其毒性，新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞链霉素。

防治：避免与肾毒性药物（头孢菌素类、万古霉素、多黏菌素、两性霉素B等）合用。

3．神经肌肉阻滞作用

表现：心肌抑制，血压下降，呼吸机麻痹，呼吸衰竭，甚至呼吸停止。

与剂量及给药途径有关（腹膜、胸膜），同时应用肌肉松弛药及全身麻醉药，重症肌无力者容易发生。

机制：络合Ca²⁺，阻滞引发的ACh释放，阻断神经肌肉接头处传递。

防治：可用钙剂葡萄糖酸钙或新斯的明治疗。

其肌内阻滞作用新霉素＞链霉素＞阿米卡星或卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素。

4．变态反应

链霉素：易发生过敏性休克，发生率低，但死亡率高。

其他反应：周围神经炎、肝功能损害、造血系统损害等。

链霉素（streptomycin）

抗菌谱广，对多数G^-菌敏感，结核分枝杆菌。

【临床应用】

与四环素合用——首选治疗鼠疫、兔热病、布氏杆菌病。

合用异烟肼、利福平，治疗结核病。

合用青霉素，治疗感染性心内膜炎。

合用氨苄西林，预防呼吸道、胃肠道及泌尿系统术后敏感菌感染。

庆大霉素（gentamicin）

氨基糖苷类中使用最广的药物，作用强，是治疗G^-杆菌感染的首选药。

【临床应用】

与β－内酰胺类合用，治疗严重的G^-杆菌感染或病因未明的G^-杆菌混合感染，肠球菌、G^-杆菌所致心内膜炎。

与羧苄西林合用，治疗铜绿假单胞菌感染。

口服用于肠道感染或肠道术前准备。眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染。

【不良反应】

前庭功能损害＞听神经损害＞肾毒性＞神经肌肉阻滞。

妥布霉素（tobramycin）

抗菌作用略强于庆大霉素，抗铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强2～5倍，且对庆大霉素耐药菌有效；用于各种严重G^-杆菌感染，一般不作为首选药，对铜绿假单胞菌感染或需较长时间用药者，宜用妥布霉素。

阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）

抗菌谱最广的氨基苷类抗生素，但对铜绿假单胞菌不及庆大霉素。

对G^-杆菌和产生的钝化酶稳定。对其他氨基糖苷类耐药G^-s菌（包括铜绿假单胞菌）所致的感染有效。用于治疗其他氨基糖苷类耐药菌株所致的感染。

奈替米星（netilmicin）

对多种氨基苷类钝化酶稳定，对常用氨基苷类耐药G^-菌及MRSA抗菌活性较好（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），用于对其他药物耐药的敏感菌所致严重感染。

耳毒性和肾毒性较低，但仍应注意。

异帕米星（isepamicin）

抗菌谱与阿米卡星相似，比阿米卡星强2倍。对细菌产生的多数氨基糖甙类钝化酶稳定，不易耐药，毒性低。

新霉素（neomycin）

抗菌谱似卡那霉素，毒性大，不可全身用药，仅作肠道消毒、局部外用。

第二节　多黏菌素类

本品为多肽抗生素，为多黏菌素A、B、C、D、E五种成分的混合物。代表药物：多黏菌素B（polymyxin B）、多黏菌素E（polymyxin E）。多黏菌素B的作用比E强，并能中和细菌内毒素。

口服不吸收，不易透过血－脑脊液屏障至脑脊液或体液，主要分布在细胞外液。

一、抗菌作用与作用机制

1．抗菌作用

窄谱、慢效杀菌抗生素。

高度敏感菌：除变形杆菌外，几乎对所有革兰阴性杆菌均有抗菌作用，如肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌等。

不敏感菌主要为：G⁺菌、G^-球菌、变形杆菌、脆弱杆菌及沙雷菌属。

2．作用机制

多黏菌素类作用于细菌细胞膜磷脂，通过其阳离子分子竞争置换革兰阴性菌细胞外膜上的Ca²⁺和Mg²⁺，导致细胞膜的局部稳定性降低，膜结构扭曲变形，通透性增加，胞内成分外溢，并影响核糖体功能，最终导致细菌的崩解死亡。不易产生耐药性，对氨基糖苷、半合成青霉类、碳青霉烯类抗生素烯耐药的仍然有效。

此外，多黏菌素类还能够与革兰阴性菌外膜脂多糖（LPS）组分脂质A（lipid A）相互作用而中和其内毒素活性，从而拮抗内毒素作用。

二、临床应用

（1）铜绿假单胞菌感染　败血症、泌尿道感染和烧伤，甚至对碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌均可使用。

（2）耐药G^-杆菌感染　对多重耐药（multiple drug resistance, MDR）仍然有效，对革兰阴性菌所致的重症感染，如菌血症、心内膜炎、肺炎、烧伤后感染等。

多黏菌素B或E可能是目前对碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌最为有效的抗菌药物之一，已成为欧美国家控制MDR革兰阴性菌医院感染较为常用的有效抗菌药物。

（3）口服不吸收，但用于肠道术前消毒、大肠杆菌性肠炎及耐药细菌性痢疾，全身感染需静脉合药。

（4）雾化吸入或局部用于敏感菌引起的肺炎、眼、耳、皮肤、黏膜感染。

三、不良反应发生率高

（1）肾毒性　发生率高，同服其他肾毒性药物可加重肾脏受损。

（2）神经毒性　竞争性神经肌肉阻滞作用，呼吸抑制不能用新斯的明治疗，应进行人工呼吸。

（3）变态反应　瘙痒、皮疹、药热等。

（4）肝毒性。

大纲要求

1．掌握氨基糖苷类抗生素的共性（抗菌谱、抗菌作用机制、细菌耐药机制、临床应用和主要不良反应）。

2．熟悉多黏菌素抗菌作用、作用机制、临床应用和主要不良反应。